Агонистами i1-имидазолиновых рецепторов

Новые гипотензивные препараты центрального действия: агонисты имидазолиновых рецепторов

С. Ю. Штрыголь, докт. мед. наук, проф.

Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Препараты, ослабляющие центральные звенья симпатического контроля сердечно-сосудистой системы, занимают важное место в арсенале современных антигипертензивных средств [1, 4].

В течение многих лет основным гипотензивным препаратом центрального действия являлся α2-адреномиметик клонидин (клофелин, гемитон, катапрессан). Однако он имеет много существенных недостатков, прежде всего депримирующее влияние на ЦНС — вялость, сонливость, снижение внимания (что ограничивает профессиональную работоспособность), психическая депрессия, а также уменьшение мозгового кровотока [2, 3, 7]. Клофелин усиливает действие любых средств, угнетающих ЦНС, особенно алкоголя, резерпина, транквилизаторов, с которыми препарат несовместим. Часто вызывает сухость во рту, запоры, нарушает сексуальные функции. При длительном приеме задерживает в организме натрий и воду. Назначается 2-3 раза в день, что не всегда удобно. Кроме того, клофелин при быстром внутривенном введении может повышать АД из-за преобладания прямого возбуждающего действия на α-адренорецепторы в сосудах над центральным действием препарата. Резкое прекращение приема, особенно без «прикрытия» другими гипотензивными средствами, приводит к развитию синдрома отмены: головной боли, тошноты, тахикардии, аритмий, гипертонического криза, коронарной ишемии.

Первоначально клонидин создавался как сосудосуживающий препарат, но прессорный эффект, как уже отмечалось, выявлялся только при внутривенном введении, а при приеме внутрь клонидин оказывал противоположное действие — снижал АД. Возник вопрос о механизме гипотензивного эффекта препарата, и было установлено, что он обусловлен влиянием на продолговатый мозг, а именно на боковые ретикулярные ядра его ростральной и вентролатеральной областей. Однако вводимый непосредственно в эти ядра норадреналин, являющийся, как и клонидин, агонистом адренорецепторов, не вызывал гипотензию. Было предложено объяснение, согласно которому имеет значение избирательное возбуждение клонидином пресинаптических α2-адренорецепторов, приводящее к уменьшению выделения норадреналина. Но и это объяснение не было исчерпывающим, поскольку разрушение норадренергических нейронов в продолговатом мозге не отменяло гипотензивный ответ на введение клонидина. Начало складываться впечатление, что α2-адреномиметический механизм скорее отвечает за многочисленные побочные эффекты клонидина, рассмотренные выше, а гипотензивное действие, по-видимому, связано с влиянием на рецепторы другого типа.

К середине 1980-х гг. эти рецепторы, получившие название имидазолиновых, были идентифицированы американскими и французскими исследователями. Высказывалось мнение, что это лишь аллостерическая модификация α2-адренорецепторов. Однако, в отличие от α-адренорецепторов, имидазолиновые рецепторы, скорее всего, не связаны с G-белками, и к тому же у них обнаружены специфические эндогенные лиганды. Оказалось, что клонидин действительно стимулирует имидазолиновые рецепторы, но влияние на них выражено значительно меньше, чем на α2-адренорецепторы [4].

Прежде чем перейти к рассмотрению современных гипотензивных средств, избирательно стимулирующих имидазолиновые рецепторы, необходимо обратить внимание еще на два препарата центрального действия. Первый из них — близкий к клонидину, но менее известный α2-адреномиметик гуанфацин (эстулик). Он отличается более длительным действием, назначается 1 раз в сутки; его нежелательные эффекты аналогичны таковым клонидина, но обычно выражены слабее. В частности, меньшее влияние гуанфацина на периферические α2-адренорецепторы смягчает проявления синдрома отмены. Второй препарат, имеющий несколько иной механизм действия,— симпатолитик метилдофа (допегит, альдомет). Он превращается в α-метилнорадреналин, который аналогично клонидину возбуждает α2-адренорецепторы. Этому препарату также присущи серьезные недостатки. К их числу относятся кратковременность действия (поэтому метилдофа назначается 2-4 раза в день), нестойкость гипотензивного эффекта после отмены, ортостатическая гипотензия, отеки, сонливость, психическая депрессия, тошнота, повышение температуры тела, кожная сыпь, способность вызывать аутоиммунную гемолитическую анемию (необходим регулярный гематологический контроль!), гепатотоксичность (повышение активности трансаминаз, гипербилирубинемия), гиперпролактинемия с развитием гинекомастии, галактореи, сексуальных расстройств [1, 3, 4, 7].

В связи с рассмотренными обстоятельствами является актуальной задача совершенствования гипотензивных средств центрального действия на основе концепции имидазолиновых рецепторов [6]. Уже создано 4 селективных агониста этих рецепторов, выпускающихся под различными торговыми названиями. Основными препаратами данной группы являются моксонидин (физиотенз, цинт) и рилменидин (альбарел, тенаксум).

Локализация и функциональные особенности имидазолиновых рецепторов. Имидазолиновые рецепторы принято подразделять на два основных типа, получивших названия I 1 и I 2. Их классификация, функциональные особенности и значение как мишеней фармакологической регуляции являются предметом интенсивных исследований [6].

I 1 - рецепторы локализованы в мембранах нейронов ствола головного мозга, клетках мозгового вещества надпочечников, почках, поджелудочной железе, тромбоцитах. Именно с преимущественным возбуждением рецепторов данного типа связано действие современных гипотензивных препаратов. Рецепторы типа I 2 обнаружены в нейронах коры больших полушарий, клетках почек, печени, тромбоцитах; их роль как возможного объекта фармакологического воздействия пока изучена меньше.

Одним из эндогенных лигандов имидазолиновых рецепторов, очевидно, является агмантин — продукт декарбоксилирования аргинина. Однако поиски в этом направлении еще не завершены. Примечательно, что эндотелиальный релаксирующий фактор (NO) тоже образуется из аргинина.

Основной мишенью для действия гипотензивных средств являются центральные имидазолиновые рецепторы типа I 1. расположенные в ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга. Их активация ведет к снижению тонуса сосудодвигательного центра, уменьшению активности симпатических нервов, вследствие чего ослабляется выброс норадреналина из адренергических нейронов. В дополнение к данному механизму уменьшается выделение адреналина из надпочечников, где также имеются имидазолиновые I 1 - рецепторы. Результатом этих влияний является снижение тонуса резистивных сосудов, брадикардия, повышение электрической стабильности миокарда.

Кроме того, имидазолиновые рецепторы локализуются в почках, на мембранах митохондрий канальцевого эпителия. Их стимуляция (по мнению большинства исследователей, эти рецепторы принадлежат к типу I 1 ), приводящая к угнетению реабсорбции ионов натрия и диуретическому действию, также вовлечена в реализацию гипотензивного эффекта. Этому способствует и снижение продукции ренина, отчасти обусловленное уменьшением симпатических влияний.

Возбуждение I 1 - рецепторов в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы вызывает усиленную секрецию инсулина в ответ на углеводную нагрузку и способствует гипогликемическому эффекту.

Фармакологическая характеристика и применение селективных агонистов I 1 - имидазолиновых рецепторов

Моксонидин (физиотенз, цинт)

Препарат, практически не влияя на α-адренорецепторы, избирательно возбуждает имидазолиновые I 1 - рецепторы в продолговатом мозге. В результате тонус симпатической иннервации снижается, что приводит к уменьшению общего периферического сопротивления сосудов и в меньшей степени — частоты и силы сердечных сокращений. Объем сердечного выброса почти не изменяется. Уменьшается потребность миокарда в кислороде. В эксперименте доказано кардиопротекторное действие моксонидина. Он эффективно и плавно понижает систолическое и диастолическое АД, уменьшает активность ренина и уровень ангиотензина-II, альдостерона и норадреналина в крови. Важное свойство моксонидина — предотвращение развития и уменьшение уже существующей гипертрофии миокарда. Кроме того, у препарата имеется сопутствующее гипогликемическое действие, связанное с возбуждением панкреатических имидазолиновых рецепторов. Оно заключается в повышении поступления глюкозы в клетки, усилении синтеза гликогена. Установлено также гиполипидемическое действие моксинидина.

Моксонидин хорошо (около 90%) всасывается в желудочно-кишечном тракте. Выводится через почки в основном в неизмененном виде (в меньшей степени через печень), но даже при легкой и средней степени почечной недостаточности существенная кумуляция отсутствует. Гипотензивный эффект длится до 24 часов. Привыкание к моксонидину и развитие синдрома отмены не зарегистрированы.

Показания. Гипертоническая болезнь и симптоматическая артериальная гипертензия, особенно при сочетании с сахарным диабетом II типа и с ожирением (так называемый «метаболический синдром»). Купирование гипертонических кризов.

Особенности назначения. При плановом лечении начальная доза моксонидина составляет 0,2 мг 1 раз в сутки утром (внутрь во время или после еды). При недостаточном эффекте через 2 недели дозу увеличивают до 0,4 мг (утром) или по 0,2 мг утром и вечером. Высшая разовая доза 0,4 мг, суточная — 0,6 мг. При нарушении выделительной функции почек разовая доза 0,2 мг, суточная (при делении на 2 приема) — не более 0,4 мг. Препарат особенно быстро и полно всасывается и при приеме под язык, и моксонидин с успехом применяется сублингвально при гипертонических кризах (0,4 мг однократно в измельченном виде, самостоятельно или в сочетании с блокаторами кальциевых каналов, особенно с исрадипином). По данным А. Н. Никитиной [5], при этом уже примерно через 20 минут уменьшаются, а через 1 час исчезают головная боль и шум в голове, гиперемия лица; систолическое АД плавно снижается на 19-20%, диастолическое — на 14-15%, ЧСС — на 8-10%.

При лечении моксонидином необходимо регулярно контролировать АД.

Побочные эффекты. Редко препарат вызывает ортостатическую гипотензию, головокружение. Сухость во рту выражена незначительно, встречается только в 7-12% случаев. Изредка отмечается легкий седативный эффект.

Противопоказания. Синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада II-III степени, брадикардия (менее 50 уд./мин), недостаточность кровообращения IV степени, нестабильная стенокардия, тяжелая почечная недостаточность, болезнь Рейно, облитерирующий эндартериит, паркинсонизм, эпилепсия, психическая депрессия, глаукома, беременность и лактация, возраст до 16 лет (к настоящему времени не накоплен опыт применения препарата в детском и подростковом возрасте).

Взаимодействие с другими веществами. Усиливает действие других гипотензивных средств и может сочетаться с ними. В случае одновременного применения моксонидина и β-адреноблокаторов рекомендуется первым отменять β-адреноблокатор. Гораздо реже и меньше клофелина усиливает действие алкоголя, седативных и снотворных препаратов, но таких сочетаний в любом случае следует избегать. Хорошо сочетается с мочегонными средствами. Может усиливать действие гипогликемических препаратов.

Рилменидин (альбарел, тенаксум)

Препарат, являющийся производным оксазозина, отличается высокой избирательностью взаимодействия с имидазолиновыми I 1 - рецепторами как в головном мозге, так и на периферии, особенно в почках. Гемодинамическая структура гипотензивного эффекта связана в основном со снижением общего периферического сопротивления сосудов. Монотерапия рилменидином позволяет эффективно контролировать АД у 70% больных гипертензией. Гипотензивный эффект обычно достигается быстро, но плавно и поддерживается в течение суток на стабильном уровне благодаря высокой длительности действия, достигающей, как и у моксонидина, 24 часов.

По антигипертензивной эффективности препарат не уступает β-адреноблокаторам, ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, тиазидовым диуретикам, отличаясь при этом хорошей переносимостью и очень малой частотой побочных эффектов, требующей прекращения лечения не более чем в 1% случаев. Можно рекомендовать применение рилменидина при недостаточной эффективности перечисленных лекарственных препаратов. Необходимо подчеркнуть метаболическую нейтральность рилменидина — отсутствие негативных изменений углеводного и липидного обмена, а также благоприятное влияние на функциональное состояние почек, в том числе уменьшение микроальбуминурии.

Препарат быстро и полностью всасывается при приеме внутрь, у него отсутствует эффект первого прохождения через печень. Метаболизируется рилменидин слабо, выводится преимущественно с мочой, и концентрация препарата в крови пациентов, получающих препарат более года, остается практически стабильной.

Показания. Артериальная гипертензия, в том числе у пациентов пожилого возраста, при сочетании с сахарным диабетом, при наличии почечной недостаточности, если клиренс креатинина составляет не менее 15 мл/мин.

Особенности назначения. В большинстве случаев препарат назначается в дозе 1 мг (1 таблетка) 1 раз в день перед едой. В случае недостаточного гипотензивного эффекта в течение 1 месяца терапии рилменидином рекомендуется увеличить суточную дозу до 2 таблеток (по одной утром и вечером). Лечение может продолжаться длительно, несколько месяцев. Отмену лучше производить постепенно.

Побочные эффекты. Изредка рилменидин может вызывать снижение настроения, астению, нарушения сна, сердцебиения, дискомфорт в области эпигастрия. В единичных случаях зарегистрированы запоры или диарея, кожная сыпь, зуд, похолодание конечностей. Сухость во рту для данного препарата практически не характерна.

Противопоказания. Тяжелая психическая депрессия, тяжелая почечная недостаточность, беременность и лактация. Особая осторожность требуется при назначении рилменидина больным, недавно перенесшим нарушение мозгового кровообращения или инфаркт миокарда.

Взаимодействие с другими веществами. Рилменидин несовместим с антидепрессантами различного механизма действия — ингибиторами МАО и трициклическими (в последнем случае гипотензивное действие препарата ослабляется). Следует избегать сочетания с алкоголем.

В заключение необходимо отметить, что, как показывают представленные материалы, между отдельными селективными агонистами I 1 - имидазолиновых рецепторов, несмотря на сходство фармакодинамики, имеются и существенные различия. С учетом накопленного опыта применения данных препаратов более широкое внедрение их в клиническую практику является существенным резервом повышения эффективности и безопасности лечения артериальной гипертензии, особенно при сочетании ее с сахарным диабетом.

Литература

1. Галенко-Ярошевский П. А. Тюренков И. Н. Гипотензивные средства с центральным антиадренергическим действием // Фармакологическая регуляция тонуса сосудов / Под ред. член-корр. РАМН П. А. Галенко-Ярошевского.— М. Изд-во РАМН, 1999.— С. 79-89.


2. Дроговоз С. М. Страшний В. В. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту.— Харків, 2002.— 480 с.


3. Компендиум 2001/2002 — лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова.— К. Морион, 2001.— 1536 с.


4. Михайлов И. Б. Клиническая фармакология.— С-Пб. Фолиант, 1998.— 496 с.


5. Никитина Н. В. Комбинированное применение исрадипина с агонистом α2-адрено - и I1-имидазолиновых рецепторов при купировании гипертонических кризов: Автореф. дис. … канд. мед. наук.— Ростов-на-Дону, 1999.— 20 с.


6. Ольбинская Л. И. Боченков Ю. В. Агонисты имидазолиновых рецепторов // Экспериментальная и клиническая фармакология.— 1999.— № 2.— С. 68-72.


7. Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России.— М. АстраФармСервис, 2002.— 1488 с.

Агонисты центральных альфа2-адренорецепторов и I1-имидазолиновых рецепторов

Гиперреактивность симпатической нервной системы служит одним из основных механизмов повышения АД и прогностически неблагоприятным признаком у больных с заболеваниями ССС, особенно с артериальной гипертензией. Гиперреактивность симпатической нервной системы проявляется повышением АД, тахикардией, увеличением сердечного выброса, сужением сосудов почек, задержкой жидкости в организме, а также резистентностью к инсулину.

С давних времён предпринимались попытки ослабить неблагоприятное влияние гиперреактивности симпатической нервной системы на ССС применением седативных препаратов, симпатолитиков (например, препаратов раувольфии). В начале 60-х годов появились первые ЛС (метилдопа и клонидин), оказывающие гипотензивное действие в результате избирательного действия на вазомоторные центры продолговатого мозга. В 70-е годы были внедрены в медицинскую практику гуанабенз и гуанфацин, а в 80-е годы — моксонидин, рилменидин.

По механизму действия препараты этой группы можно подразделить на следующие подгруппы.

• Агонисты а2-адренорецепторов (метилдопа, гуанфацин).

• Агонисты а2-адренорецепторов и I,- имидазолиновых рецепторов (клонидин).

• Агонисты I1- имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Регуляцию тонуса вазомоторных центров опосредуют два типа рецепторов, расположенных на пресинаптических мембранах нейронов, — а2-адренорецепторы и 1,-имидазолиновые рецепторы.

а2-Адренорецепторы расположены преимущественно на нейронах ядер одиночного пути (nucleus tractus solitarii), получающих по афферентным волокнам импульсы от баро - и хеморецепторов крупных артерий. Стимуляция а2-адренорецепторов специфическими агонистами (например, клонидином, гуанфацином) сопровождается снижением АД и уменьшением ЧСС. Ядра одиночного пути соединены вставочными нейронами с вентролатеральными ядрами продолгова того мозга, которые своими волокнами связаны с преганглионарными симпатическими нейронами, расположенными в грудном отделе спинного мозга, и центрами блуждающего нерва в продолговатом мозге. От спинномозговых симпатических нейронов отходят холинергические волокна к симпатическим ганглиям и мозговому слою надпочечников, а от центров блуждающего нерва — блуждающие нервы. По мимо ядер одиночного тракта, нейроны вентролатеральных ядер соединены с гипоталамусом. Следовательно, вентролатеральные ядра служат общим путём для нескольких нисходящих влияний на активность симпатической нервной системы и тонус блуждающего нерва.

В отличие от мембран нейронов ядер одиночного тракта на мембранах нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга находятся I1-имидазолиновые рецепторы, стимуляция которых моксонидином и рилменидином сопровождается уменьшением АД и ЧСС.

Таким образом, действуя на различные участки продолговатого мозга, агонисты а2-адренорецепторов и I1-имидазолиновых рецепторов вызывают однотипные сердечно-сосудистые эффекты, связанные с ослаблением повышенной активности симпатической нервной системы и повышением тонуса блуждающего нерва.

а2-Адренорецепторы и I1-имидазолиновые рецепторы имеются также на мембранах клеток других тканей и органов.

С возбуждением периферических а2-адренорецепторов связаны некоторые побочные эффекты (например, сухость во рту) метилдопы, клонидина, гуанфацина.

Дополнительные эффекты, связанные со стимуляцией I1-имидазолиновых рецепторов на клетках почек (уменьшение реабсорбции натрия), надпочечников (торможение высвобождения катехоламинов из хромаффинных клеток), поджелудочной железы (увеличение секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой), жировой ткани (усиление липолиза) и каротидных клубочков (предположительно повышение их чувствительности к снижению АД и гипок - сии/гиперкапнии), — желательные эффекты, особенно для пациентов с артериальной гипертензией.

Таким образом, сравнение основных и дополнительных эффектов агонистов а2-адренорецепторов и агонистов I1-имидазолиновых рецепторов свидетельствует о несомненных преимуществах вторых, особенно при длительном применении на фоне артериальной гипертензии.

Фармакологическая группа - Агонисты I₁ - имидазолиновых рецепторов

Препаратов - 397. торговых названий - 9

Генерация имидазолиновых рецепторов представлена двумя подтипами: I₁ - имидазолиновые и I₂ - имидазолиновые рецепторы. Центральные I₁ - имидазолиновые рецепторы расположены в ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга, отвечающем за тонический и рефлекторный контроль над симпатической нервной системой. Периферические I₁ - и I₂ - имидазолиновые рецепторы найдены на мембранах эпителиальных клеток почечных канальцев и хромаффинных клеток надпочечников, в окончаниях симпатических нервов, поджелудочной железе, жировой ткани, плаценте. Есть основания предполагать, что имидазолиновые рецепторы относятся к семейству нейроцитокиновых рецепторов. Эндогенным лигандом имидазолиновых рецепторов является декарбоксилированный аргинин — агмантин. К агонистам I₁ - имидазолиновых рецепторов относятся моксонидин и рилменидин.

Возбуждение I₁ - имидазолиновых рецепторов в вентролатеральном отделе продолговатого мозга приводит к подавлению активности симпатических преганглионарных нейронов промежуточной зоны спинного мозга, что сопровождается угнетением активности симпатической нервной системы с уменьшением высвобождения катехоламинов из окончаний симпатических нейронов, уменьшением симпатической импульсации к сосудам и сердцу. Проявляется это снижением тонуса резистивных сосудов, снижением АД и ОПСС, умеренным уменьшением ЧСС, уменьшением выделения адреналина из мозгового вещества надпочечников, улучшением электрической стабильности миокарда, уменьшением агрегации тромбоцитов. Отчасти антигипертензивное действие моксонидина и рилменидина связано также со стимуляцией α₂ - адренергических рецепторов на мембранах нейронов в ядрах солитарного тракта. При длительном применении уменьшаются конечный систолический и диастолический объемы левого желудочка, легочное сосудистое сопротивление, гипертрофия левого желудочка. Не нарушают физиологической реакции, проявляющейся изменением ЧСС в ответ на физическую нагрузку. В терапевтических дозах практически не влияют на сократимость миокарда, сердечный выброс, сердечные электрофизиологические индексы, почечный кровоток, характеристики клубочковой фильтрации и объем фильтрационной фракции.

Активация периферических I₁ - имидазолиновых рецепторов приводит в адреномедуллярных клетках надпочечников к уменьшению выделения адреналина из мозгового слоя, в почках — к уменьшению выделения ренина, снижению концентрации альдостерона и ангиотензина II, к уменьшению реабсорбции натрия и воды, в окончаниях симпатических нервов — к ингибированию высвобождения норадреналина в синаптическую щель.

Через центральные I₁ - имидазолиновые и через периферические I₁ - и I₂ - имидазолиновые рецепторы опосредуются также следующие эффекты: увеличение глюкозозависимого высвобождения инсулина и переноса глюкозы внутрь клеток, и, как следствие, снижение гипергликемии, улучшение энергетического обеспечения тканей за счет усиления аэробного окисления глюкозы и увеличения синтеза гликогена, уменьшение продукции лактата, повышение чувствительности к глюкозе тканей мозга, усиление липолиза, повышение чувствительности к понижению АД и гипоксии/гиперкапнии каротидных клубочков. В почках замедляется развитие гломерулосклероза, тубулярной атрофии, кортикального интерстициального фиброза и клеточной инфильтрации в коре почек. Агонисты I₁ - имидазолиновых рецепторов практически не влияют на бронхиальное сопротивление у больных с АГ и сопутствующей бронхиальной астмой. Агмантин осуществляет и вазодилатирующее действие, оказывая опосредованное триггерное воздействие на фермент, катализирующий образование эндотелиального релаксирующего фактора.

У пациентов молодого возраста, страдающих артериальной гипертензией, нормализуют абсолютные цифры АД, причем при стабильном гипертензионном синдроме существенно снижается суточная вариабельность АД и увеличивается степень его ночного снижения. При артериальной гипертензии I–II степени у пожилых больных обеспечивается оптимальное снижение АД в дневное и ночное время, наблюдается обратное развитие гипертрофии левого желудочка, уменьшается патогенное влияние АГ на функционирование префронтальных структур мозга, что проявляется в улучшении памяти и параметров мышления. У больных сахарным диабетом наблюдается улучшение микроциркуляции: увеличение скорости кровотока, уменьшение числа интраваскулярных агрегатов, снижение инсулинрезистентности тканей и уровня гликемии.

Моксонидин и рилменидин быстро и практически полностью абсорбируются в ЖКТ. Связываются с белками плазмы приблизительно на 8%, метаболизируются в незначительной степени с образованием метаболитов с низкой специфической активностью. Основной путь выведения – через почки в неизмененном виде. На фоне нарушения функции почек выведение замедляется и коррелирует с величиной клиренса креатинина (при почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования). При недостаточности функции печени удлиняется Т_1/2 .

Гипотензивный эффект не ослабевает при длительном применении, а внезапная отмена не сопровождается развитием «рикошетной» гипертензии.

Взаимно усиливают эффект других гипотензивных препаратов (вазодилататоров, мочегонных) и депримирующих средств (алкоголь, транквилизаторы, барбитураты, нейролептики), трициклические антидепрессанты ослабляют гипотензивный эффект. Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО.

Терапия агонистами I₁ - имидазолиновых рецепторов сопровождается развитием ряда побочных эффектов: сонливость или бессонница, астения, головная боль, головокружение, слабость при физических нагрузках, чувство страха, депрессия, судороги, сердцебиение, похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия, приливы, сухость во рту, боль в эпигастрии, диарея, тошнота, запор, периферические отеки, расстройства половой функции, кожные высыпания, зуд.

Наиболее часто встречается сухость во рту, которая носит легкий и умеренный характер, дозозависима, появляется через 2–3 ч после приема препарата, уменьшается или проходит в процессе лечения. Головная боль, головокружение, нарушение сна носят, как правило, легкий характер и проходят в течение 2–3 нед терапии, не требуя коррекции дозы или отмены препарата.

Основными противопоказаниями для назначения агонистов I₁ - имидазолиновых рецепторов являются: гиперчувствительность, синдром слабости синусного узла, нарушение синоатриальной и AV проводимости II–III степени, брадикардия менее 50 ударов в мин, тяжелые нарушения ритма сердца, сердечная недостаточность (IV функциональный класс по NYHA), нестабильная стенокардия, выраженные нарушения функции печени и почек, нарушения периферического кровообращения (облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей с синдромом перемежающейся хромоты, болезнь Рейно), болезнь Паркинсона, депрессивные состояния, эпилепсия, глаукома, беременность, кормление грудью (на время лечения следует прекратить прием препаратов, т. к. они проникают в грудное молоко), подростковый и детский возраст (отсутствует достаточный клинический опыт).

Во время лечения исключается употребление алкоголя. Не рекомендуется (особенно в начале лечения) работа с механизмами, требующая повышенного внимания и быстрых физических и психических реакций.

Агонисты имидазолиновых рецепторов являются новым эффективным классом антигипертензивных веществ, применение которых не сопровождается развитием толерантности и синдрома отмены. Положительное влияние на метаболические процессы, кардио - и нефропротективные эффекты, отсутствие влияния на бронхиальную проводимость позволяют рекомендовать их как препараты «первого ряда» у больных с артериальной гипертензией I–II стадии, в т. ч. у людей пожилого возраста и с сопутствующей патологией, в первую очередь, пациентам с нарушением толерантности к глюкозе и с сахарным диабетом. Способность этих препаратов угнетать тонус симпатической нервной системы обусловливает целесообразность их применения при длительной симпатической гиперактивности, включая метаболический синдром и артериальную гипертензию в климактерическом периоде.

Препаратов - 397 ;Торговых названий - 9

АГОНИСТЫ ИМИДАЗОЛИНОВЫХ I1-РЕЦЕПТОРОВ;

Сосудодвигательный центр продолговатого мозга регулирует АД при участии пресинаптических рецепторов — имидазолиновых I ₁ - рецепторов и a₂ - адренорецепторов. Эти рецепторы, стабилизируя пресинаптическую мембрану, препятствуют выделению норадреналина к прессорным нейронам, что сопровождается снижением центрального симпатического тонуса и ростом тонуса блуждающего нерва. Основное значение в поддержании нормального АД имеют I ₁ - рецепторы, локализованные в вентролатеральных ядрах продолговатого мозга, меньшую роль играют a₂ - адренорецепторы ядра солитарного тракта. Вероятный эндогенный лиганд имидазолиновых рецепторов — декарбоксилированный метаболит аргинина агмантин. Локализация и функции a₂ - адренорецепторов и имидазолиновых I ₁ - рецепторов представлены в табл. 68.

Избирательными агонистами I ₁ - рецепторов являются МОКСОНИДИН ( ФИЗИОТЕНЗ, ЦИНТ) и РИЛМЕНИДИН (АЛЬБАРЕЛ) (табл. 69). Они активируют I ₁ - рецепторы в 40 — 70 раз больше, чем a₂ - адренорецепторы.

Агонисты I ₁ - рецепторов препятствуют активации сосудодвигательного центра, усиливают барорефлекс, а также снижают в крови активность ренина, содержание норадреналина, адреналина и в меньшей степени — ангиотензина II, альдостерона, натрийуретического пептида. Как блокаторы антипорта Na + /H + в апикальной мембране проксимальных канальцев почек тормозят реабсорбцию ионов натрия и воды.

Препараты этой группы уменьшают систолическое и диастолическое АД без ортостатических явлений, предотвращают утренний подъем АД, снижают давление в легочной артерии, частоту сердечных сокращений, увеличивают ударный объем крови и эластичность крупных артерий. При курсовом назначении они вызывают регресс гипертро фии и фиброза левого желудочка, уменьшают жажду, аппетит, уровень холестерина в липопротеинах низкой плотности. У больных сахарным диабетом моксонидин снижает количество инсулинорезистентных волокон в скелетных мышцах и микроальбуминурию, улучшает толерантность к глюкозе.

Таблица 68. Сравнительная характеристика a ₂ - адренорецепторов и имидазолиновых I ₁ - рецепторов

style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">