Агонисты 1, 2 - адренорецепторов

Адреномиметики и адреноблокаторы

Три предыдущие главы были посвящены фармакологии препаратов, влияющих на холинергические синапсы. В данной главе описывается группа лекарственных средств, воздействующих на адренергические рецепторы — адренорецепторы. Зная, на какие адренорецепторы оказывает воздействие тот или иной препарат (учитывая при этом физиологию адренорецепторов), можно судить о его клиническом эффекте.

Физиология адренорецепторов

Эффекты, обусловленные эпинефрином (принятый в России синоним — адреналин), называются адренергическими, а ацетилхолином — холинергическими. В настоящее время известно, что нейротрансмиттером, опосредующим подавляющее большинство эффектов симпатической нервной системы, является норэпинефрин (принятый в России синоним — норадреналин). Норадреналин высвобождается в окончаниях всех постганглионарных симпатических волокон, воздействуя на эффекторные клетки (рис. 12-1). Исключение составляют эккринные потовые железы и некоторые кровеносные сосуды. В отличие от норадреналина ацетилхолин высвобождается в окончаниях всех преганглионарных и парасимпатических постганглионарных волокон (см. гл. 10).

Норадреналин синтезируется и накапливается в пузырьках в цитоплазме постганглионарных симпатических волокон (рис. 12-2). Норадреналин высвобождается из нервных окончаний в процессе экзоцитоза. Действие норадреналина прекращается в результате захвата и повторного депонирования окончаниями постганглионарных симпатических волокон (ингибируется трициклическими антидепрессантами); диффузии из рецепторных мест связывания; метаболизма с участием моно-аминоксидазы (угнетается ингибиторами моноаминоксидазы) и катехол-О-метилтрансферазы (рис. 12-3). Длительная адренергическая активация ведет к десенситизации адренорецепторов и угнетает их реакцию на стимуляцию.

Адренергические рецепторы делят на две главные группы — альфа (?) и бета (?). Каждую из групп подразделяют по меньшей мере на две подгруппы. 1 и ?2. 1 и ?2.

1 – Адренорецепторы

1-Адренорецепторы представляют собой постси-наптические адренорецепторы, расположенные в гладких мышцах бронхов, радужной оболочки глаз, кровеносных сосудов, матки, кишечника и органов мочеполовой системы. Активация ?1-адренорецепторов увеличивает концентрацию ионов кальция внутри клетки, что приводит к сокращению мышц. Агонисты ?1-адренорецепторов вызывают мидриаз (за счет сокращения радиальной мышцы радужной оболочки), сужение бронхов, сужение кровеносных сосудов, сокращение матки, сокращение сфинктеров желудочно-кишечного и мочеполового трактов. Кроме того, активация ?1-адренорецепторов подавляет секрецию инсулина и стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез. Некоторое количество ?1-адренорецепторов находится в миокарде, при их стимуляции сила сердечных сокращений слегка увеличивается, а частота — уменьшается.

Несмотря на многообразие эффектов, наиболее важный результат стимуляции ?1-адренорецепторов — это сужение кровеносных сосудов, приводящее к повышению ОПСС и АД.

2-Адренорецепторы

В отличие от ?1-адренорецепторов ?2-адренорецепторы располагаются в основном пресинапти-чески, на нервных окончаниях. Активация ?2-адренорецепторов угнетает активность адени-латциклазы, что в свою очередь подавляет поступление ионов кальция в нервные окончания. Снижение концентрации кальция нарушает механизм экзоцитоза, за счет чего происходит ингибирование выделения норадреналина в синаптическую щель. Таким образом, агонисты ?2-адренорецепторов по механизму отрицательной обратной связи подавляют высвобождение норадреналина из нейронов. Помимо этого, в гладкомышечных клетках сосудов находятся постсинаптические ?2-адренорецепторы, стимуляция которых вызывает вазоконстрикцию. Чрезвычайно важно, что стимуляция постсинаптических ?2-адренорецепторов в ЦНС оказывает седа-тивный эффект и подавляет симпатическую им-пулъсацию, что снижает ОПСС и АД.

1 – Адренорецепторы

1-Адренорецепторы расположены постсинаптически, в подавляющем большинстве сосредоточены в сердце. Их стимуляция приводит к активации аденилатциклазы, что обеспечивает синтез цАМФ из АТФ и инициирует каскад фосфори-лирования киназы. Конечный эффект агонистов ?1-адренорецепторов — увеличение силы и частоты сердечных сокращений, облегчение проводимости.

2-Адренорецепторы

2-Адренорецепторы — это главным образом постси-наптические адренорецепторы, расположенные в гладкомышечных и железистых клетках.

Рис. 12-1. Симпатическая нервная система. Иннервация органов, типы рецепторов, их распределение и эффекты при стимуляции. В отличие от краниосакральной локализации парасимпатической нервной системы (рис. 10-2), симпатический ствол связан с торакоабдоминальным отделом спинного мозга (T1-L3). Другим анатомическим отличием симпатической системы является большее расстояние от вегетативных узлов до висцеральных структур

Стимуляция ?2-адренорецепторов — так же как и ?1-адренорецепторов — приводит к активации аденилатциклазы. Но несмотря на это сходство агонисты ?2-адренорецепторов вызывают совсем другие эффекты — брон-ходилатацию, вазодилатацию, расслабление матки (токолитическое действие), мочевого пузыря и кишечника. Происходит стимуляция гликогенолиза и глюконеогенеза, увеличивается секреция инсулина. Агонисты ?2-адренорецепторов активируют натрийкалиевый насос, который перемещает ионы калия внутрь клетки, что может способствовать возникновению гипокалиемии и аритмий.

Ингаляционные бета-адренергические препараты для метеозависимой бронхиальной астмы

опубликовано: 16 Март 2011 0 комментариев

Ингаляционные бета-адренергические препараты используются в лечении бронхиальной астмы. Бронхиальная астма - одно из самых метеозависимых состояний как в отношении метеорологических. так и биотических факторов.

В непогоду потребность в этих препаратах возрастает, и знание их клинической фармакологии становится крайне необходимым.

Бета-адренергические препараты (бета-агонисты) – класс лекарственных средств, механизмом действия которых основан на стимуляции бета-рецепторов.

Историческая справка

Адреналин (эпинефрин) в качестве бронхолитика у пациентов с бронхиальной астме (БА) применяется с 1900 г. Доступен как в инъекционной, так и ингаляционной формах, но обладает кратковременным эффектом и большим количеством побочных эффектов. В 1940 г. появился изопротеренол (синтетический катехоламин) - первый короткодействующий неселективный бета–агонист. Изопротеренол также характеризуется небольшой продолжительностью действия (1–1,5 ч), а его метаболиты обладают бета–адреноблокирующим действием, но он не обладает рядом побочных эффектов адреналина (головная боль, задержка мочи, артериальная гипертензия и др.).

Селективные бета-2-агонисты (БДА) стали применяться c 1970 г. Первый препарат из этой группы - сальбутамол, приобрёл статус «золотого стандарта» в ряду бета-2-агонистов. За сальбутамолом стали использоваться другие БДА (тербуталин, фенотерол и др.). В 1980-х годах были разработаны пролонгированные ингаляционные формы бета-2-агонистов (сальметерол, формотерол). В 1990г. появился аэрозольный препарат формотерола, а с 1994 г. используется в виде порошкового ингалятора. В последнее время появилась возможность приёма отдельных бета-2-агонистов перорально.

Классификации БАП

АТС классификация

R:Средства, действующие на респираторную систему

R03 Противоастматические средства

Р03А Адренергические препараты для ингаляционного применения

Р03А В Неселективные агонисты ?-адренорецепторов

Р03А В03 Орципреналин

R03A С Селективные агонисты ?-адренорецепторов

R03A C02 Сальбутамол

R03A C04 Фенотерол

R03A C12 Салметерол

R03A К Адренергические средства в комбинации с другими противоастматическими препаратами

R03A К03 Фенотерол и другие противоастматические средства

R03A К04 Сальбутамол и другие противоастматические средства

Классификация

В клинической практике БДА разделены на группы в зависимости от селективности и длительности действия:

1. в зависимости от селективности:

a) неселективные: изопреналин, орципреналин и др.;

b) ?2-селективные: сальбутамол, фенотерол, тербуталин, сальметерол, формотерол и др.

1. по длительности действия:

a) короткого: сальбутамол, фенотерол, тербуталин и др.;

b) пролонгированного: сальметерол, формотерол, сальбутамол R и др.

Фармакокинетика

БДА принимаются ингаляционно, перорально или вводятся парентерально.

Фармакокинетика зависит от пути введения.

БДА подвергаются пресистемному метаболизму при первом прохождении через печень, поэтому биодоступность пероральных форм является сравнительно низкой.

Скорость метаболизма бета-адреномиметиков зависит от способа введения.

При ингаляционном пути введения биодоступность бета-2-агонистов уменьшается из-за того, что часть препарата не достигает бронхов (часть оседает в полости рта или покидает дыхательные пути с выдыхаемым воздухом). Биодоступность при этом варьирует в зависимости от типа доставочного устройства: при применении дозированного аэрозоля лишь около 20% дозы достигает легких, при вдыхании порошковых (дискхалер, турбухалер) – до 30%, а при использовании небулайзера – лишь (5–7)%.

Фармакокинетические особенности БДА зависят от их физико–химических свойств (в первую очередь липофильности/гидрофильности молекулы) и особенностями механизма действия.

Гидрофильные молекулы (сальбутамол, фенотерол, тербуталин) легко растворяются в слизи, покрывающей эпителий бронхов, и быстро (в течение нескольких минут) связываются с рецепторами, что объясняет быстрое начало действия. Однако из-за высокой гидрофильности они и быстро "вымываются" из зоны рецептора, что обусловливает кратковременность их действия (до 4 – 6 часов).

Длинные липофильные молекулы (салметерол, формотерол) быстро депонируются в клетках слизистой оболочки бронхов и долгое время задерживаются в них, обеспечивая длительный эффект (до 12 часов).

При пероральном приёме наиболее полно всасываются изопреналин, салметерол и сальбутамол (80-85)%, формотерол (65%), в меньшей степени — тербуталин (25-80) %.

Изопреналин, сальбутамол и тербуталин при внутривенном введении выводятся в значительной степени (50-60% дозы) в неизменённом виде, при пероральном приёме — главным образом в виде метаболитов.

Изопреналин быстро и полностью метаболизируется в кишечной стенке и печени, поэтому его биодоступность очень мала (<10%); у формотерола, сальбутамола и тербуталина она равна 30-50%, у орципреналина и фенотерола несколько выше.

БДА незначительно связываются с белками плазмы крови, за исключением формотерола (61-65%, из них 53% связываются с альбуминами).

Некоторые фармакокинетические характеристики основных БДА приведены в табл. 1.

Некоторые фармакокинетические характеристики основных БДА

22.01. АГОНИСТЫ БЕТА2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

КЛАССИФИКАЦИЯ

Группы препаратов.

Агонисты β2-адренорецепторов короткого действия (сальбутамол, фенотерол, тербуталин).

Агонисты β2-адренорецепторов длительного действия:

с быстрым началом действия (формотерол);

с медленным началом действия (салметерол).

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Механизм действия основан на связывании препаратов с β2-адренорецепторами и активацией последних, в результате чего возрастает активность фермента аденилатциклазы, что, в свою очередь, приводит к накоплению в клетке цАМФ. цАМФ считают одним из основных вторичных мессенджеров, запускающих каскад биохимических реакций в клетке, в том числе транскрипцию ДНК. В результате этих реакций быстрее происходит инактивация киназы лёгких цепей миозина, снижение внутриклеточной концентрации ионов кальция (Са2+) и, следовательно, расслабление гладкомышечных клеток. Кроме того, активация β2-адренорецепторов опосредованно способствует снижению захвата ионов калия (К+) клетками, особенно скелетной мускулатуры.

Сальбутамол и салметерол - частичные агонисты β2-адренорецеп-торов, а фенотерол и формотерол - полные.

Основные фармакологические эффекты агонистов β2-адреноре-цепторов приведены в табл. 22-1.

Таблица 22-1. Основные фармакологические эффекты агонистов β2-адренорецепторов

Общая характеристика препаратов группы альфа2-агонистов

Клиника экспериментальной терапии НИИ КО РОНЦ имени Н. Н. Блохина РАМН с Ветеринарной клиникой «Биоконтроль», Анестезиологическое ветеринарное общество – ВИТАР.

А. И. Гимельфарб, Д. А. Евдокимов, Д. А. Вдовина, Е. А. Корнюшенков

Агонисты альфа2-адренорецепторов (альфа2-адреномиметики, альфа2-агонисты) оказывают множество эффектов на организм, среди которых наиболее значимыми являются седация и анальгезия. Одним из первых препаратов группы альфа2-агонистов является клонидин, который до настоящего времени применяется в гуманной медицине в качестве гипотензивного средства. Ксилазин как гипотензивное средство не прижился в гуманной медицине в связи с выраженными седативными свойствами, но благодаря именно этим свойствам заработал большую популярность в ветеринарии. Тогда, в конце 1960-х г. г. механизм его действия был неизвестен, позже было выяснено, что он является специфическим агонистом альфа2-адренорецепторов. Несколько позже медицинские специалисты обратили внимание на новые свойства альфа2-агонистов и началось активное изучение этих препаратов у людей. В медицинской анестезиологии сейчас разрешен для использования только один препарат этой группы – дексмедетомидин, зато в ветеринарной анестезии сразу несколько препаратов группы альфа2-агонистов нашли самое широкое применение. Кроме ксилазина в ветеринарной медицине используются такие альфа2-агонисты как детомидин, медетомидин, дексмедетомидин и ромифидин. Медетомидин представляет собой смесь двух изомеров – левомедетомидина и дексмедетомидина, из которых только второй обладает активностью в отношении альфа2-адренорецепторов. Медетомидин и дексмедетомидин считаются наиболее перспективными препаратами и наиболее активно изучаются в настоящее время.

Основными эффектами альфа2-адреноагонистов являются анксиолизис, седация, симпатолизис и анальгезия. Альфа2-агонисты не являются анестетиками в прямом смысле этого слова и имеют ограниченное применение в качестве монокомпонента для анестезии и анальгезии, но их использование в комбинации с другими седативными препаратами, анальгетиками и анестетиками в ряде случаев повышает качество анестезии и существенно снижает потребность в последних. Альфа2-адренорецепторы находятся в различных частях организма как в ЦНС, так и за ее пределами. Они могут располагаться пресинаптически и постсинаптически, известны также внесинаптические альфа2-адренорецепторы. Естественным лигандом альфа2-адренорецепторов является норадреналин. Анксиолизис и седация связаны главным образом со стимуляцией постсинаптических альфа2-адренорецепторов голубого пятна (locus coeruleus) ствола головного мозга (Lemke, 2004). Анальгетический эффект опосредован в первую очередь активацией пресинаптических норадренэргических альфа2-рецепторов дорсальных рогов спинного мозга. Активация альфа2-адренорецепторов медуллярного вазомоторного центра приводит к снижению выброса норадреналина и снижению центральной симпатической активности, что проявляется урежением сердечного ритма и снижением кровяного давления (Mizobe and Maze, 1995). Различные альфа2-агонисты отличаются друг от друга главным образом по длительности действия, а также по специфичности и избирательности действия по отношению к альфа2-адренорецепторам. Так, относительная специфичность ксилазина к альфа2/альфа1-рецепторам равняется 160, в то время как специфичность клонидина, детомидина и дексмедетомидина – 220, 260 и 1620, соответственно (Virtanen, 1989). С другой стороны, у разных видов животных наблюдаются существенные различия в чувствительности к различным альфа2-агонистам. Так, например, крупный рогатый скот в 10 раз более чувствителен к ксилазину, по сравнению с лошадьми и собаками, но имеет такую же чувствительность к медетомидину как и собаки, и почти одинаковую или даже меньшую чувствительность к детомидину по сравнению с лошадьми. В то же время свиньи очень устойчивы к действию альфа2-агонистов (Adams, 2001). Возможно, что различная реакция у разных видов животных связана с особенностями экспрессии и функции различных подтипов альфа2-адренорецепторов, а также со специфичностью различных препаратов по отношению к альфа2 и к альфа1- адренорецепторам.

Анальгетическое действие альфа2-агонистов наиболее ярко проявляется при эпидуральном или субарахноидальном введении (Sabbe et al. 1994). При системном введении альфа2-агонисты также проявляют анальгетическую активность, но зачастую бывает трудно отличить истинную анальгезию от невозможности ответить на болевой стимул.

На сердечно-сосудистую систему альфа2-агонисты оказывают двухфазное действие, которое особенно ярко проявляется после болюсного введения препарата. Первая фаза характеризуется временным повышением артериального давления сразу после введения альфа2-агониста в результате вазоконстрикции и возрастания периферического сосудистого сопротивления, что связывают с активацией постсинаптических альфа2-адренорецепторов гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. Повышение АД в свою очередь увеличивает активность барорецепторов, что вызывает рефлекторную вагусную брадикардию. Далее, по мере прохождения препарата через ГЭБ и развития центральных эффектов, наблюдается постепенное снижение артериального давления, хотя периферическое сосудистое сопротивление остается повышенным (Pypendop and Verstegen, 1998; Kuusela et al. 2000); брадикардия при этом сохраняется, что считается следствием симпатолизиса. Интересно, что по мере увеличения дозы медетомидина с 1 мкг/кг до 5 мкг/кг брадикардия становится более выраженной, а с увеличением дозы с 5 мкг/кг до 20 мкг/кг сердечный ритм почти не изменяется (Pypendop and Verstegen, 1998). Недавние исследования позволяют предположить, что и в начале действия центральные эффекты альфа2-агонистов могут вносить вклад в развитие брадикардии (Hankavaara, 2009).

Сердечный выброс на фоне действия альфа2-агонистов снижается вследствие снижения сократимости и замедления сердечного ритма. В одном исследовании у собак при снижении сократимости на 10 % и урежения сердечного ритма на 33% сердечный выброс снижался на 50 %, а при снижении сократимости на 20%, а ЧСС на 60% СВ снижался на 70% (Carter at al. 2010). Считается, что альфа2-агонисты не оказывают прямого отрицательного инотропного влияния на миокард, и снижение сократимости опосредовано симпатолизисом с одной стороны, и увеличением периферического сосудистого сопротивления с другой стороны. При инфузии малых доз альфа2-агонистов без вводного болюсного введения препарата перед началом инфузии двухфазность выражена в меньшей степени. Уже в начале инфузии у собак наблюдается постепенное урежение сердечного ритма и снижение сердечного выброса, которые продолжают снижаться по мере возрастания концентрации препарата в крови. Артериальное давление в начале инфузии возрастает незначительно или остается неизменным, после чего начинает постепенно снижаться, при этом периферическое сосудистое сопротивление продолжает увеличиваться и остается повышенным на протяжении всего периода инфузии (Carter at al. 2010). Это не согласуется с высказанным ранее предположением о том, что снижение давления связано с вазодилатацией, развивающейся во вторую фазу.

Повышенное периферическое сопротивление увеличивает постнагрузку на миокард и может усугубить регургитацию у животных с эндокардиозом митрального клапана (Pascoe, 2009). Кроме того у собак альфа2-адреноагонисты часто вызывают атриовентрикулярние блокады 1 и 2 степени (Haskins et al. 1986), также сообщалось о случаях желудочковой экстрасистолии (Moens and Fargetton, 1990). У кошек по данным Lamont et al. (2001), медетомидин приводит к снижению сократимости и сердечного выброса, и одновременному повышению периферического сосудистого сопротивления и центрального венозного давления; при этом артериальное давление, рН, напряжение кислорода и диоксида углерода не меняется. По мнению этих же авторов применение альфа2-агонистов может играть положительную роль у животных с гипертрофической кардиомиопатией и обструкцией выносящего тракта левого желудочка (Lamont et al. 2002).

Альфа2-агонисты могут вызывать депрессию дыхания, степень которой сильно варьирует и зависит как от дозы препарата, так и от одновременного применения других препаратов. В некоторых случаях гиповентиляция может стать выраженной. У собак после болюсного внутривенного введения медетомидина или дексмедетомидина может наблюдаться кратковременное апноэ и небольшой цианоз, что обычно не сопровождается выраженной гипоксемией (Kuusela et al. 2000). Введение кетамина собакам, предварительно получившим ксилазин может приводить к выраженной гиповентиляции и снижению рН артериальной крови на фоне дыхательного ацидоза (Haskins et al. 1986). Гипоксемия на фоне применения альфа2-агонистов является нередким осложнением у овец и особенно сильно проявляется при бысторм внутривенном введении препарата; также у этого вида животных нередки случаи развития отека легких при использовании альфа2-агонистов (Kästner, 2006).

Haskins et al. (1989), среди прочих эффектов альфа2-агонистов отмечают уменьшение мертвого пространства, снижение легочного сопротивления и увеличение дыхательного объема; однако транспорт О₂ к тканям по данным этих авторов снижается. Benson et al. (1985), анализируя причины необъяснимой гибели собак после анестезии на основе ксилазина с кетамином предполагают, что снижение тканевой перфузии лежит в основе фатальных изменений.

К прочим побочным эффектам альфа-2-адреноагонистов относятся: гипергликемия, гипотермия, рвота, полиурия, снижение моторной и секреторной функции ЖКТ, уменьшение саливации, снижение внутриглазного давления, мидриаз, повышение агрегации тромбоцитов, снижение синтеза стероидных гормонов. Гипергликемия является следствием прямого угнетения выработки инсулина бета-клетками островков Лангергаганса поджелудочной железы, степень ее зависит от дозы. Полиурия связана с угнетением выработки антидиуретического гормона и увеличением клубочковой фильтрации (Adams 1). По мнению Pascoe (2009), этот эффект может играть негативную роль у гиповолемичных животных, однако данных об этом пока на достаточно. Рвота является нередким осложнением у собак и особенно у кошек, которое наблюдается как правило после внутримышечного введения альфа2-агониста (Vainio, 1989; Haskins et al. 1986;). У собак через несколько часов после применения ксилазина может развиваться острое расширение желудка, особенно склонны к этому некоторые породы, среди которых бассет, немецкий дог и сеттеры. Повышенное скопление газов в желудке и кишечнике может мешать интерпретации результатов различных диагностических исследований (Adams, 2001).

Альфа2-адреноагонисты применяются как в качестве самостоятельных препаратов для обеспечения седации и анальгезии, так и в комбинации с другими препаратами для премедикации, индукции и/или поддержания анестезии. При системном использовании препараты вводят в/в болюсно или в виде постоянной инфузии. Постоянная в/в инфузия альфа2-агонистов в очень малых дозах может использоваться для обеспечения длительной седации, анальгезии и анксиолитического эффекта. У кошек однократная в/м инъекция медетомидина в дозе 80 мкг/кг или дексмедетомидина 40 мкг/кг позволяет выполнить такие малоинвазивные процедуры как рентгенография, лучевая терапия, вскрытие абсцесса, стрижку и т. п.; это же исследование продемонстрировало, что при использовании в монорежиме даже в высоких дозах альфа2-агонисты не подходят для выполнения более инвазивных манипуляций, таких, например, как кастрация, ларингоскопия или даже чистка зубов (Granholm, 2006). Kuo et al. (2004), показали, что добавление буторфанола или гидроморфона к медетомидину позволяет повысить степень анальгезии и уровень седации без усиления побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему у собак. Значительное возрастание седативного эффекта с относительно небольшими изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы также было продемонстпировано при совместном введении минимальных доз медетомидина (1 мкг/кг) с буторфанолом (0,1 мг/кг) (Girar et al. 2010). Ультра-малые дозы высокоселективных альфа2-агонистов можно использовать для послеоперационного обезболивания в комбинации с опиоидами, а также для снятия возбуждения и дисфории у собак и кошек (Lemke, 2004). Снижение минимальной альвеолярной концентрации изофлюрана на 18 % и на 59 % было продемонстпировано при инфузии дексмедетомидина в дозах 0,5 мкг/кг/ч и 3 мкг/кг/ч, соответственно (Pascoe et al. 2006). Во время анестезии изофлюраном у собак на фоне инфузии дексмедетомидина кардиореспираторные эффекты дексмедетомидина выражены в меньшей степени, чем при анестезии пропофолом (Lin, 2008). Анестезия на основе альфа2-агониста с кетамином характеризуется быстрой и как правило спокойной индукцией, хорошей миорелаксацией и анальгезией, позволяющей проводить высокоинвазивные манипуляции. Рядом исследований было показано, что кетамин частично нивелирует брадикардию и ЭКГ-изменения, возникающие в результате действия альфа2-агонистов у собак (Haskins et al. 1986; Moens and Fargetton (1990), дозозависимо снижает вероятность возникновения рвоты при введении альфа2-адреноагонистов у кошек (Verstegen et al. 1990). Это же исследование подтвердило полученные ранее данные об усилении дыхательной депрессии с увеличением дозы кетамина на фоне альфа2-агонистов.

При эпидуральном и субарахноидальном введении альфа2-агонистов развивается анальгезия, опосредованная активацией пресинаптических и постсинаптических альфа2-адренорецепторов расположенных в дорсальных рогах спинного мозга. По данным Campagnol et al. (2007), эпидуральное введение дексмедетомидина собакам дает дополнительный анальгетический эффект, в результате чего снижается минимальная альвеолярная концентрация изофлюрана. Rector et al. (1997), показали, что эпидуральное введение ксилазина собакам в большей степени снижает ответ на соматическую болевую стимуляцию, чем ответ на висцеральную стимуляцию. Однако зачастую при эпидуральном введении альфа2-агонистов наблюдаются те же негативные кардио-респираторные эффекты, что и при системном введении. Vesal et al. (1996), показали что у собак, послеоперационная анальгезия после эпидурального введения медетомидина сравнима с таковой после эпидурального введения оксиморфона, но сопровождается брадикардией, у некоторых животных наблюдается атрио-вентрикулярная блокада 2 степени. В другом исследовании у собак добавление медетомидина к морфину лишь незначительно улучшало качество эпидуральной анальгезии после операций в области коленного сустава по сравнению с одним морфином (Pacharinsak, 2003). Таким образом, место альфа2-агонистов в качестве препаратов для эпидуральной/субарахноидальной анестезии/анальгезии пока еще не определено.

Продолжительность действия различных альфа2-агонистов варьирует, тем не менее все они оказывают довольно длительный эффект. Однако, действие альфа2-агонистов может быть прекращено введением специфических антагонистов альфа2-адренорецепторов, таких как атипамезол и йохимбин, которые приводят к быстрой реверсии кардио-респираторных эффектов, однако они также устраняют седацию и анальгезию. Йохимбин является менее избирательным и менее специфичным альфа2-антагонистом и его применение часто вызывает возбуждение, поэтому применение более избирательного и высокоспецифичного атипамезола считается предпочтительным (Lammintausta, 1991). Возможно, что скоро в клинической практике появятся альфа2-антагонисты нового поколения, не проникающие через ГЭБ и оказывающие только периферическое действие. Недавнее исследование продемонстрировало, что эти препараты способны уменьшать негативное влияние дексмедетомидина на сердечно-сосудистую систему, не оказывая значительного влияния на уровень седации (Honkavaara et al. 2009).

Согласно инструкциям к препаратам относящимся к группе альфа2-адреноагонистов, применение их у животных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы противопоказано. Это однако не согласуется с тем, что в гуманной медицине эти препараты исследовались именно на кардиологических больных. У людей активно велось изучение трех препаратов – клонидина, мивазерола и дексмедетомидина. Основное внимание уделялось кардиопротекторным свойствам альфа2-агонистов. Так, несколько исследований показали, что пациенты, принимавшие в предоперационном периоде клонидин, реже подвергались ишемии миокарда. Другое исследование, в котором пациенты продолжали получать препарат во время операции и в течение нескольких дней после, 30-дневная и 2-летняя выживаемость в группе клонидина была выше по сравнению с плацебо. Ряд исследований показал, что периоперационная инфузия мевазерола у пациентов ИБС не только снижает частоту возникновение ишемии миокарда, но и уменьшает количество осложнений и улучшает исход в послеоперационном периоде. Инфузия дексмедетомидина во время хирургического вмешательства помогает избежать эпизодов тахикардии и повышения АД, но при этом как правило увеличивается объем инфузии и количество вазопрессоров (Fleisher, 2009). В связи с неоднозначностью действия альфа2-агонистов считается, что они не должны применяться (или применяться с осторожностью) у животных с серьезными системными заболеваниями. Возможно, что с появлением новых научных данных эта позиция будет пересмотрена.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Adams H. R. Veterinary pharmacology and therapeutics. 8 th edition. Blackwell Publishing Professional, p.313-424, 2001

2. Benson G. J. Thurmon J. C. Tranquilli W. J. Smith C. W. Cardiopulmonary effects of an intravenous infusion of guaifenesin, ketamine, and xylazine in dogs. Am J Vet Res, Vol 46, No. 9, September 1985

3. Campagnol D. Teixeira N. Giordano T. et al. Effects of epidural administration of dexmedetomidine on the minimum alveolar concentration of isoflurane in dogs. Am J Vet Res 2007; 68 (12):1308-1318.

4. Carter J. E. Campbell N. B. Posner L. P. Swanson C. The hemodynamic effects of medetomidine continuous rate infusions in the dog. Vet Anaest Analg, Vol 37 , Issue 3, p.197–206, May 2010

5. Fleisher L. A. Evidence-Based Practice of Anesthesiology, 2 nd Edition. Elsevier Health Sciences, p.240-243, 2009

6. GirardN. M. Leece E. A. Cardwell J. M. Adams V. J. Brearley J. C. The sedative effects of low-dose medetomidine and butorphanol alone and in combination intravenously in dogs. Vet Anaest Analg, Vol 37 , Issue 1, p. 1–6, January 2010

7. Granholm M. McKusick B. C. Westerholm F. C. Aspegrén J. C. Evaluation of the clinical efficacy and safety of dexmedetomidine or medetomidine in cats and their reversal with atipamezole. Vet Anaest Analg, Vol 33, 214–223, 2006

8. Greene S. A. Keegan R. D. Weil A. B. Cardiovascular effects after epidural injection of xylazine in isoflurane-anesthetized dogs. Vet Surg. 24(3):283-9, May-Jun 1995

9. Hammond R. A. G. C.W. England. The effect of medetomidine premedication upon propofol induction and infusion anaesthesia in the dog. Vet Anaest Analg, Vol 21, Issue 1, p.24–28, July 1994

10. Haskins S. C. Patz J. D. Farver T. B. Xylazine and xylazine-ketamine in dogs. Am J Vet Res, Vol 47, No. 3, March 1986

11. Honkavaara J. M. Raekallio M. R. Kuusela E. D. Hyvärinen E. A. Vainio O. M. The effects of L-659,066, a peripheral a2-adrenoceptor antagonist, on dexmedetomidine-induced sedation and bradycardia in dogs. Vet Anaest Analg, Vol 35, 409–413, 2008

12. Kästner S. B.R. A₂ - agonists in sheep: a review. Vet Anaest Analg, Vol 33, 79–96, 2006

13. Kuusela E. Raekallio M. Anttila M. Falck I. Molsa S. Vainio O. Clinical effects and pharmacokinetics of medetoidine and its enantiomers in dogs. J Vet Pharmacol Therap. 23, 15-20, 2000

14. Lammintausta R. The alpha-2 adrenergic drugs in veterinary anaesthesia. Vet Anaest Analg, Vol 18, Issue Supplement s1, p. 3–8, August 1991

16. Lamont L. A. Bulmer B. J. Sisson D. D. Grimm K. A. Tranquilli W. J. Doppler echocardiographic effects of medetomidine on dynamic left ventricular outflow tract obstruction in cats. J Am Vet Med Assoc. 1;221(9):1276-81, Nov 2002

17. Lemke K. A. Perioperative use of selective alpha-2 agonists and antagonists in small animals. Can Vet J. 45(6): 475–480, June 2004

18. Lin G.-Y. Robben J. H. Murrell J. C. Aspegrén J. McKusickà B. C. Hellebrekers L. J. Dexmedetomidine constant rate infusion for 24 hours during and after propofol or isoflurane anaesthesia in dogs. Vet Anaest Analg. Vol 35, 141–153, 2008

19. Mizobe T. Maze M. a2-Adrenoceptor agonists and anesthesia. International Anesthesiology Clinics: — Vol 33 — Issue 1 — ppg 81-102, Winter 1995

20. Moens Y. Fargetton X. A comparative study of medetomidine/ketamine and xylazine/ketamine anaesthesia in dogs. Vet Rec, 127 (December 8), 567-571, 1990

21. Pacharinsak C. Greene S. A. Keegan R. D. et al. Postoperative analgesia in dogs receiving epidural morphine plus medetomidine. J Vet Pharmacol Ther. 26(1):71-77. 2003

22. Pascoe P. J. Raekallio M. Kuusela E. McKusick B. Granholm M. Changes in the minimum alveolar concentration of isoflurane and some cardiopulmonary measurements during three continuous infusion rates of dexmedetomidine in dogs. Vet Anaest Analg, Vol 33 , Issue 2, pages 97–103, March 2006

23. Pascoe P. J. Use of opioids and alha-2 agonists in geriatric patients. The proceeding of AVA Spring Meeting, March 2009, Helsinki

24. Pypendop B. H. and Verstegen J. P. Hemodynamic effects of medetomidin in the dog: a dose titration study. Veterinary Surgery, 27, 612-622, 1998

26. Sabbe M. B. Penning J. P. Ozaki G. T. Yaksh T. L. Spinal and systemic action of the alpha 2 receptor agonist dexmedetomidine in dogs. Antinociception and carbon dioxide response. Anesthesiology. 80(5):1057-72, May 1994

27. Verstegen J. Fargetton X. Donnay I. Ectors F. Comparison of the clinical utility of medetomidine/ketamine and xylazine/ketamine combinations for the ovariectomy of cats. Vet Rec 127, 424-426, 1990

28. Vesal N. Cribb P. H. Frketic M. Postoperative analgesic and cardiopulmonary effects in dogs of oxymorphone administered epidurally and intramuscularly, and medetomidine administered epidurally: a comparative clinical study. Vet Surg. 25(4):361-369, 1996

29. Virtanen R. Pharmacological profiles of medetomidine and its antagonist, atipamezole. Acta Vet Scand Suppl. 85:29-37. 1989

The general characteristic of alpha2-adrenergic drugs used in veterinary anaesthesia

Alpha2-adrenergic agonists, such as xylazine, medetomidine and other are widely used in veterinary anaesthesia because of their anxiolytic, sedative and antinociceptive properties. They are used alone as sedative/analgesic agents, combined with other anaesthetic agents, or administered as constant rate infusions. Although, use of alpha2-agonists seems to be very beneficial, they have adverse dose-dependent cardiovascular effects, which include increased systemic vascular resistance, bradycardia, decreased cardiac autput, hyper - and hypotention. On the other hand, the most selective alpha2-adrenoagonist, dexmedetomidine, is exploit in human patients for sedation in the intensive care unit and perioperatively with rare adverse effects. Dexmedetomidine is available for small animals now, but there are still a lot of questions concerning the safe administration of alpha2-agonists in veterinary practice. In the present review we are trying to summarise the old knowledge and the results of latest studies of alhpa2-agonists, in order to optimise the exploitation of these drugs.

style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">