Агонисты имидазолиновых рецепторов в качестве дополнительных препаратов

Принципы антигипертензивной терапии на амбулаторном этапе

И. М. Марусенко

Кафедра госпитальной терапии Петрозаводского государственного университета

Эссенциальная артериальная гипертензия (или гипертоническая болезнь) остается важным фактором риска развития ИБС и инсультов. К сожалению, в нашей стране сохраняется высокий уровень смертности от ССЗ, в частности от инсульта, среди трудоспособного населения. Напомним, что у пациентов, страдающих гипертонической болезнью, ИБС развивается в 3–4 раза чаще, а инсульт – в 7 раз.

Адекватное лечение гипертонической болез­ни (ГБ), достижение целевых уровней АД – важнейшее мероприятие первичной профилактики инсульта. Это непреложная истина для современного врача. И фармпромышленность предоставляет для этого широкие возможности. Но несмотря на созданные условия и сегодня в России процент больных, достигающих целевого АД, остается невысоким. Что же предлагают специалисты для изменения этой безрадостной ситуации?

Прежде всего, напоминают, что успех лечения ГБ зависит в первую очередь от взаимодействия пациента и участкового врача. Доктор должен контролировать достижение целевого АД и при сохранении артериальной гипертензии – проводить коррекцию антигипертензивной терапии.4-5

Важным моментом в лечении следует считать адекватное использование терапевтами и кардиологами для лечения гипертонической болезни большого арсенала антигипертензивных препаратов (АГП). Практическому врачу надо обратить внимание на то, что основная часть его больных нуждается в комбинированной антигипертензивной терапии, и предпочтение должно отдаваться рациональным низкодозовым комбинациям. При подобранных дозах возможен переход на фиксированные комбинации ЛС, принимаемые 1 раз в сутки, что повышает приверженность пациентов лечению.2,6,7

В национальных рекомендациях ВНОК по лечению артериальной гипертензии в качестве основных АГП, снижающих сердечно-сосудистую смертность и улучшающих прогноз, указаны ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты кальция (АК), антагонисты рецепторов к ангиотензину (АРА), бета-адреноблокаторы (БАБ) и диуретики.

Все препараты, предлагаемые национальными рекомендациями ВНОК по лечению артериальной гипертензии в качестве основных АГП, достоверно и примерно в равной степени снижают уровень АД в сравнении с плацебо, что подтверждено многочисленными рандомизированными контролируемыми исследованиями (РКИ). В качестве дополнительных препаратов, не влияющих на прогноз, назначаемых только в комбинированной терапии, предлагаются: агонисты имидазолиновых рецепторов, альфа-адреноблокаторы и прямой ингибитор ренина.7

Начиная антигипертензивную терапию, врач выбирает ЛС с учетом стратификации риска ГБ (табл. 1), ассоциированных клинических состояний и сопутствующих заболеваний.

При исходном уровне АД выше, чем на 20/10 мм рт. ст. от целевого, пациент нуждается в комбинированной антигипертензивной терапии. Эффективность стартового режима лечения участковый врач должен оценивать через 3–4 недели. Если целевое АД при этом не достигается, возможно увеличение дозы назначенных препаратов или добавление новых ЛС в комбинацию.

При изменении режима антигипертензивной терапии оценка его эффективности должна проводиться также через 3–4 недели.

В реальной клинической практике нередко встречаются ситуации, когда режимы терапии на амбулаторном этапе не пересматриваются, несмотря на сохранение повышенного АД, или наоборот преждевременно изменяются. Для повышения приверженности пациентов лечению целесообразно выбирать препараты суточного действия, которые принимаются однократно.

Обсуждая выбор конкретных АГП для пациента, нужно обратить внимание на то, что сегодня лидирующие позиции занимают иАПФ, АРА и дигидропиридиновые АК. Это связано с их мощными протективными свойствами, возможностью снижения риска ССЗ и улучшения прогноза, положительными метаболическими эффектами (подтверждено в многочисленных РКИ).

Для больного высокого сердечно-сосудистого риска, имеющего ассоциированные клинические состояния (сахарный диабет, поражение почек), в состав комбинированной анти­гипертензивной терапии обязательно должны входить иАПФ или АРА либо назначаться в качестве монотерапии при 1 степени артериальной гипертензии. Дигидропиридиновые АК II и III поколений по своим органопротекторным свойствам близки к препаратам, блокирующим эффекты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, им может отдаваться предпочтение при изолированной систолической гипертензии у пожилых, а также при поражении периферических сосудов.7,8-10

Тиазидные диуретики и БАБ сегодня оказались в конце списка основных АГП, что связано в первую очередь с отсутствием у этих классов препаратов метаболической нейтральности. В различных мета-анализах РКИ показано, что на фоне лечения ГБ диуретиками и БАБ достоверно увеличивается число новых случаев сахарного диабета. При этом в большинстве РКИ из класса БАБ применялся атенолол, в то время как пациентам, имеющим ИБС и/или нарушения ритма, следует назначать липофильные БАБ (метопролол, бетаксолол, бисопролол). Эти данные свидетельствуют лишь о том, что БАБ и тиазидные диуретики не должны быть препаратами 1-го ряда для лечения ГБ у пациентов с метаболическими нарушениями. В этой связи врачи-терапевты должны помнить о важнейшем противопоказании к назначению диуретиков – подагре. Именно широкое использование тиазидных диуретиков для лечения ГБ привело к росту диагностики подагры у женщин постменопаузального периода в конце ХХ в.7,11

Наиболее редко для лечения ГБ сегодня используются пульс-замедляющие АК (верапамил и дилтиазем), что обусловлено их менее выраженными органопротекторными свойствами и отсутствием влияния на прогноз у пациентов с ИБС в отличие от БАБ. Тем не менее пульс-замедляющие АК II поколения могут использоваться в лечении ГБ у пациентов невысокого риска, без ассоциированных состояний, со склонностью к тахикардии. Типичная ошибка при назначении данной группы препаратов – выбор представителей I поколения, т. е. короткодействующих верапамила и дилтиазема, которые следует применять только для срочной помощи при аритмиях. Фармакокинетические свойства препаратов I поколения не позволяют равномерно снижать АД в течение суток, даже при назначении 3–4 раза. Кроме того, практическому врачу следует помнить, что верапамил (любые формы) противопоказан больным с ХСН, т. к. достоверно ухудшает прогноз.

Выбор антигипертензивных препаратов в зависимости от наличия ассоциированных клинических состояний и ряда сопутствующих заболеваний, согласно рекомендациям ВНОК, представлен в таблице 2.

Таким образом, сегодня практикующий врач имеет в своем арсенале большой выбор высокоэффективных АГП, позволяющих достигать целевых уровней АД у большинства пациентов, улучшая их прогноз. Однако главными задачами участкового терапевта остаются правильный выбор режима антигипертензивной терапии с его коррекцией при необходимости и мотивирование больного к постоянному лечению ГБ.

Типичная ошибка при назначении данной группы препаратов – выбор представителей I поколения, т. е. короткодействующих верапамила и дилтиазема, которые следует применять только для срочной помощи при аритмиях. Фармакокинетические свойства препаратов I поколения не позволяют равномерно снижать АД в течение суток.

(Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии, 2001)

Атрио-вентрикулярная блокада 2-3 степени

Тяжелая сердечная недостаточность

В соответствии с рекомендациями Европейского Общества гипертонии и Европейского Общества кардиологов расширены показания для назначения АРА II и ИАПФ (2003 European Society guidelines). В частности, ИАПФ рекомендовано применять не только при диабетической нефропатии, но и при недиабетической нефропатии, любой протеинурии. АРА II рекомендовано применять при диабетической нефропатии, начиная со стадии микроальбуминурии, а также любой протеинурии.

Важно отметить, что антипротеинурическим действием обладают также агонисты имидазолиновых рецепторов (микроальбуминурия внесена в относительные показания Национальных рекомендаций), недигидропиридиновые антагонисты кальция.

Одним из принципов гипотензивной терапии является применение комбинации нескольких гипотензивных препаратов.

ИАПФ широко используются в лечении больных с заболеваниями почек.

По современным представлениям можно сформулировать следующие показания для назначения ИАПФ в нефрологии:

• Диабетическая нефропатия при сахарном диабете 1 типа


• Диабетическая нефропатия при сахарном диабете 2 типа


• Первичные гломерулонефриты


• Микроальбуминурия и протеинурия при АГ


• ХПН на стадии подготовки к диализу


• Терапия АГ при гломерулонефритах, ХПН, в том числе и в период ЗТП

Антигипертензивными препаратами с максимальным нефропротективным действием являются ИАПФ и АРА II.

Британское проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование (1715 больных АГ, СД 2 типа, диабетической нефропатией, срок наблюдения – 2,6 лет).

При равном гипотензивном эффекте амлодипина (10 мг/сут) и ирбесартана (300 мг/сут). последний обладал выраженными нефропротективными свойствами.

Терапия ирбесартаном в течение 2,6 лет в дозе 300 мг/сут приводит к снижению на 20% конечной точки (смерть от всех причин, терминальная ХПН, удвоение концентрации креатинина крови, или повышение концентрации креатинина более 530 мкмоль/л), а также к снижению на 33% удвоения концентрации креатинина по сравнению с плацебо и на 37% по сравнению с амлодипином. Риск развития терминальной ХПН снижается на 23%, риск повышения креатинина более 530 мкмоль/л при терапии ирбесартаном снижается на 24% по сравнению с плацебо и на 21% по сравнению с амлодипином (Lewis E. J. et al. 2001).

Сочетание ИАПФ и АРА II приводит к потенциированию нефропротективного действия, при их сочетании нефропротективный эффект является максимальным из всех известных гипотензивных комбинаций. Это показано как при диабетической, так и при недиабетической нефропатии (хронических заболеваниях почек, сопровождающихся развитием НАГ). По данным двойного слепого рандомизированного исследования COOPERATE trial (263 больных с недиабетической нефропатией, 3 года терапии) комбинированная терапия лозартаном в дозе 100 мг/сут и трандолаприлом в дозе 3 мг приводит к снижению конечной точки (удвоение концентрации креатинина, развитие терминальной ХПН) на 23% больше, чем при монотерапии одним из препаратов (Nakao N. et al. 2003).Следует учитывать, что лечение ИАПФ менее затратно, чем применение АРА ||. Цены можно сравнить - интернет аптека.

Впервые нефропротективный эффект ИАПФ был продемонстрирован в исследованиях с диабетической нефропатией.

При изолированной дилатации vas afferens повышается объёмный кровоток в почечном клубочке, что сопровождается кратковременным повышением СКФ. Данное обстоятельство является вредным при патологических состояниях, сопровождающихся внутриклубочковой гиперфильтрацией, и в первую очередь, сахарном диабете. Обратный эффект на почечную гемодинамику имеют препараты, эффективно расширяющие vas efferens. К таким относятся ИАПФ, АРАII, а также АКК группы фенилалкиламинов (веропамил, анипамил). ИАПФ расширяют обе артериолы, но в большей степени vas efferens. Это приводит к транзиторному снижению СКФ, что позитивно сказывается на функционировании клубочка в условиях гиперфильтрации. В этом заключается механизм позитивного влияния ИАПФ, АРАII, а также их сочетания с АКК группы фенилалкиламинов на течение и исход диабетической нефропатии.

Наличие дополнительных регионарных эффектов ИАПФ, АРАII и недигидропиридиновых АКК предполагает назначение этих групп препаратов в качестве первой линии терапии. Применение препаратов других классов также оправдано в качестве дополнения в комбинированной терапии, а также при наличии противопоказаний для приёма ИАПФ, АРАII и недигидропиридиновых АКК в качестве первой линии терапии. Так, при повышении уровня креатинина более чем на 35% от исходного на фоне терапии ИАПФ или АРА II, эти препараты следует отменить (The Seven Report…, 2003).

При снижении СКФ ниже 30 мл/мин 1,73м2 в антигипертензивную терапию рекомендуется добавлять петлевые диуретики (The Seven Report…, 2003).

В последние годы в группу антигипертензивных препаратов, обладающих нефропротективными свойствами стремятся агонисты имидазолиновых рецепторов. Это объясняется влиянием моксонидина не только на системную гемодинамику, но и на ренальную СНС. Появляются исследования, демонстрирующие антипротеинурический эффект моксонидина.

Необходимо определить, каких целевых значений АД надо добиваться в ходе терапии.

Созвучно данным Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов (ЕОГ/ЕОК) по данным Американского Комитета по предупреждению, выявлению и лечению высокого АД целевым уровнем снижения АД при хронических заболеваниях почек является 130/80 мм рт ст. Целевым уровнем снижения АД при сахарном диабете является 130/80 мм рт ст. (The Seven Report…, 2003).

Однако следует помнить и о том, что по некоторым данным снижение САД ниже 130 мм рт ст у больных с ХПН может сопровождаться повышением смертности. В силу данного обстоятельства вопрос о целевых значениях АД при тяжёлой ХПН остаётся открытым.

Методическое пособие для студентов медицинских вузов, врачей интернов, клинических ординаторов, врачей фпк и ппс для более эффективного освоения специальностей «терапия»

Классификация:

первое поколение – агонисты α₂ - адренорецепторов (метилдопа),

второе поколение - агонисты α₂ - адренорецепторов и I₁ - имидазолиновых рецепторов (клонидин),

третье поколение - агонисты I₁ - имидазолиновых рецепторов (моксонидин и релменидин).

Препараты 1 и 2 поколения обладают сродством к двум типам рецепторов - центральным α-адренорецепторам и имидазолиновым рецепторам. Предполагается, что их гипотензивный эффект в большей степени связан со стимуляцией имидазолиновых рецепторов, в то время как основные побочные эффекты (седация и сухость во рту) опосредуются кортикальными α₁ - и периферическими α₂ - адренорецепторами.

В настоящее время метилдопа остается препаратом первого ряда для лечения АГ у беременных женщин, поскольку его безопасность для эмбриона и плода доказана многолетними наблюдениями за детьми, матери которых получали препарат во время беременности. Клонидин также безопасен во время беременности, однако он хуже переносится, чем метилдопа. Клонидин может применяться для купирования гипертонического криза 2 типа.

Механизмы действия центральных агонистов

α2-адренорецепторов

Метилдофа (через образование активного α-метилнорадреналина) и клонидин действуют как агонисты α₂ - адренорецепторов в вентролатеральной зоне продолговатого мозга и ингибируют поток симпатических импульсов из ЦНС, тем самым, приводя к снижению периферического сопротивления сосудов и сердечного выброса. Почечный кровоток сохраняется или даже увеличивается, экскреция натрия и воды уменьшается. Содержание ренина в крови обычно падает, однако снижение АД не зависит от исходного уровня ренина.

Побочные эффекты центральных агонистов

α₂ - адренорецепторов

развитие аутоиммунных реакций (миокардит, гемолитическая анемия, гепатит);

Альбарел - первый в мире агонист имидазолиновых рецепторов для лечения АГ

Альбарел был создан во Франции и впервые применен в клинике в 1987 году. Альбарел - это первый в мире агонист имидазолиновых рецепторов для лечения АГ. Его международное название рилменидин. Он также известен в мире под названиями Гипериум и Тенаксум. За расшифровку механизма действия Альбарела проф. Боске из Страссбурга получил престижную премию Галена.

Сегодня мы знаем, что имидазолиновые рецепторы расположены в двух ключевых органах, участвующих в регуляции АД: стволе головного мозга и почках.

На уровне продолговатого мозга Альбарел подавляет активность симпатических центров, что приводит к снижению сосудистого тонуса, уменьшению симпатической иннервации сердца, почек и снижению секреции ренина.

На уровне почек Альбарел прямо взаимодействует с имидазолиновыми рецепторами в проксимальных канальцах и подавляет реабсорбцию натрия и воды. В результате уменьшается задержка натрия, а АД снижается.

Таким образом, Альбарел это препарат выбора для лечения АГ с гиперактивностью симпатической нервной системы. Обычно это гипертония, связанная с метаболическим и климактерическим синдромами, стресс-индуцированная гипертония, так называемые, гиперкинетический синдром и нейро-циркуляторная дистония, гипертония, ассоциированная с курением, злоупотреблением кофе и алкоголем.

Механизм действия Альбарела отличает его от других антигипертензивных средств и объясняет его терапевтические преимущества у больных артериальной гипертонией: высокую эффективность, наилучшую переносимость и ослабление факторов риска, связанных с повышением активности симпатической нервной системы.

Во-первых, Альбарел имеет высокую антигипертензивную эффективность. Эффективность Альбарела была доказана в двойных слепых рандомизированных исследованиях в сравнении с плацебо и препаратами из других антигипертензивных классов. По эффективности Альбарел не уступает ингибиторам АПФ (эналаприлу, лизиноприлу, каптоприлу), антагонистам кальция (амлодипину и нифедипину), b-блокаторам (атенололу), диуретикам (гидрохлортиазиду). В крупном исследовании, включавшем более 18 тыс больных артериальной гипертонией, 12-месячная терапия Альбарелом в дозе 1-2 мг/сут привела к нормализации АД более чем у 80% больных. Эффект Альбарела не зависит от возраста больных, наличия у них сопутствующих заболеваний или сопутствующего лечения. Действие Альбарела продолжается в течение 24 ч. Антигипертензивный эффект не ослабевает при длительном лечении, даже более 2 лет.

Во-вторых, Альбарел отличается наилучшей, на сегодняшний день, переносимостью. В дозе 1 мг/сут Альбарел по переносимости не отличается от плацебо. Наилучшая переносимость Альбарела подтверждается в исследовании более чем у 2 тыс больных гипертонией. В отличие от Альбарела, число больных, прекративших лечение из-за побочных эффектов, было гораздо выше при использовании антигипертензивных препаратов из других групп. Так лечение Альбарелом прекратил всего 1% больных, в то время как из-за побочных эффектов прекратили лечение ингибиторами АПФ - 7% больных, антагонистами кальция - 12% больных, бета-блокаторами - 13% больных. У Альбарела отсутствуют такие побочные эффекты как сонливость, сухость во рту, синдром отмены, ортостатическая гипотония, ухудшение реакции на физическую нагрузку. Лечение Альбарелом не требует контроля лабораторных показателей.

В третьих, Альбарел ослабляет действие факторов сердечно-сосудистого риска, связанных с гиперактивностью симпатической нервной системы. В частности, в исследовании Фаршанга 12-месячное лечение Альбарелом привело к уменьшению гипертрофии левого желудочка почти на 20%. У больных метаболическим синдромом Альбарел улучшает показатели метаболизма глюкозы и липидов. Показано, что у больных сахарным диабетом II типа Альбарел обладает нефропротективным действием, снижая микроальбуминурию.

И, наконец, Альбарел удобен для применения. Альбарел назначают по 1 таблетке в сутки, утром. У пожилых людей и у больных почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Альбарел можно применять в комбинации с любыми другими антигипертензивными препаратами.

Высокая эффективность и наилучшая переносимость Альбарела в сочетании с благоприятным влиянием на сердечно-сосудистые факторы риска позволили экспертам Всероссийского Научного Общества Кардиологов включить класс агонистов имидазолиновых рецепторов и Альбарел, в частности, в перечень препаратов первого ряда для лечения артериальной гипертонии.

Таким образом, Альбарел это терапия выбора артериальной гипертонии с гиперактивностью симпатической нервной системы благодаря высокой эффективности, наилучшей переносимости и оригинальному механизму действия.

style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">