Агонист бензодиазепиновых рецепторов

· мелатонин ( мелаксин )

Большинство снотворных средств вызывают состояние, напоминающее физиологический сон (неоднородный): они уменьшают длительность REM - фазы сна, многие снижают латентный период перед наступлением REM - фазы.

Отмена снотворных средств должна быть постепенной.

Способность нарушать сон убывает в следующем порядке:

Барбитураты Бензодиазепины Небензодиазепиновые агонисты Хлоралгидрат

Механизм снотворного эффекта ( ГАМК-эргический ).

При активации хлорного канала любым из приведенных способов происходит слудеющее :

Снижение активности катехоламинэргической. серотонинэргической. холинэргической систем. Вследствие этого развивается седативный эффект.

Максимальное количество БД-рецепторов в коре головного мозга и лимбической системе.

Барбитураты имеют и дополнительный механизм действия: барбитураты встраиваются среди фосфолипидов мембраны нейронов, происходит снижение выделение медиатора (наркоз).

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов.

Нитразепам и другие производные бензодиазепина :

анксиолитический (транквилизирующий) эффект: снижение беспокойства, тревоги, страха (в условиях клиники) седативный эффект: успокоение, снижение реакции на раздражители снотворный эффект противосудорожное (в т. ч. противоэпилептическое) мышечно-расслабляющее (центральный миорелаксант ) амнестическое действие: нарушение памяти

Эти эффекты возникают из-за стимуляции ГАМК-эргических процессов.

В настоящее время барбитураты применяются редко.

Сравнительная характеристика бензодиазепинов и барбитуратов.

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

Бензодиазепиновые транквилизаторы оказывают следующие фармакологические эффекты:

• транквилизирующий (анксиолитический);

• седативный;

• снотворный (кроме “дневных транквилизаторов”);

• мышечно-расслабляющий (центральный миорелаксирующий);

• противосудорожный (протвоэпилептический);

• амнестический (нарушение кратковременной памяти);

• потенцирование действия депримирующих средств, то есть групп лекарственных препаратов, которые угнетают ЦНС.

Механизм действия - ГАМК-миметический (см. рис, 1). Препараты данной группы стимулируют бензодиазепиновые рецепторы макромолекулярных рецепторных комплексов в нейронах ЦНС. В результате увеличивается чувствительность ГАМКд-рецепторов к ГАМК, что приводит к более частому открыванию каналов для ионов хлора и вхождению его внутрь клетки. При этом возникают изменения заряда мембраны, которые приводят к ее гиперполяризации и тормозным процессам в клетках мозга.

Необходимо помнить, что при применении бензодиазепиновых транквилизаторов в течение длительного времени появляется серьезная опасность психической зависимости, развития толерантности.

При резкой отмене анксиолитиков бензодиазепинового ряда

феномена отдачи. который выражается в возобновлении тревожности, нарушении сознания, двигательных функций при прекращении приема препарата. В связи с этим бензо - диазепины необходимо отменять, постепенно снижая дозу.

Транквилизаторы: механизм действия транквилизаторов

Опубликовано: 18.03.2015

Ключевые слова: транквилизаторы, анксиолитики, препараты, действие, эффекты.

Транквилизаторы (анксиолитики) - препараты снижающие тревогу, беспокойство, агрессию, эмоциональную насыщенность переживаний. Применяются транквилизаторы для лечения неврозов и неврозоподобных состояний. Их также назначают для премедикации перед проведением хирургических вмешательств, потенцирования наркоза.

Анксиолитики широко используются при бессоннице. Кроме того, некоторые анксиолитики (бензодиазепины ) могут быть эффективны в лечении эпилепсии и применяются для купирования судорог.

Транквилизаторы представлены следующими группами препаратов:

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов (бензодиазепины) ➤ кратковременного действия (t менее 6 часов): мидазолам ➤ средней продолжительности действия (t = 6-24 часа): нозепам, лоразепам, медазепам. ➤ длительного действия (t1/2 = 24-48 часов): диазепам, феназепам, хлордиазепоксид. Агонисты серотониновых рецепторов ➤ буспирон (спитомин). Вещества разного типа действия ➤ бенактизин (амизил).

В случае транквилизаторов длительного действия анксиолитическая активность отмечается как у препарата и его метаболита. Ниже каждая группа анксиолитиков рассмотрена более подробно.

Выделяют транквилизаторы, которые оказывают выраженное анксиолитическое действие с активирующим компонентом и отсутствующими или минимальными седативно-гипнотическим, а также миорелаксирующим и противосудорожным эффектами. Эти препараты не нарушают умственную и психическую работоспособность, внимание, память, психомоторные реакции.

Такие лекарственные средства обозначают как анксиоселективные или дневные транквилизаторы. К их числу относят производное бензодиазепина - медазепам (рудотель), модифицированный бензодиазепин - тофизопам (грандаксин), а также мебикар (производное октандиона). Данные препараты отличаются от седативных или ночных транквилизаторов. которые оказывают анксиолитическое действие, но одновременно снижают скорость и точность психических реакций, умственную работоспособность, тонкую координацию движений, обладают седативным, снотворным и амнестическим эффектами. В связи с этим такие препараты применяются в терапии нарушений сна, спастичности скелетных мышц, для купирования эпилептического статуса и судорог другого происхождения, абстинентного синдрома, премедикации, потенцированного наркоза.

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

Бензодиазепиновые транквилизаторы оказывают анксиолитическое действие, которе сочетается с выраженной снотворной активностью. Так, у препарата нитразепам снотворное свойство является доминирующим. В целом агонистам бензодиазепиновых рецепторов присущи следующие фармакологические эффекты:

• транквилизирующий (анксиолитический);


• седативный;


• снотворный (кроме дневных транквилизаторов);


• мышечно-расслабляющий (центральный миорелаксирующий);


• противосудорожный (протвоэпилептический);


• амнестический (нарушение кратковременной памяти);


• потенцирование действия депримирующих средств, то есть групп лекарственных препаратов, которые угнетают ЦНС.

Механизм действия бензодиазепиновых транквилизаторов

Механизм действия бензодиазепиновых производных ГАМК-миметический (см. рисунок ⭣). Препараты данной группы стимулируют бензодиазепиновые рецепторы макромолекулярных рецепторных комплексов в нейронах ЦНС. В результате увеличивается чувствительность ГАМК_А - рецепторов к ГАМК, что приводит к более частому открыванию каналов для ионов хлора и вхождению его внутрь клетки. При этом возникают изменения заряда мембраны, которые приводят к её гиперполяризации и тормозным процессам в клетках мозга.

Важно помнить, что при применении бензодиазепиновых транквилизаторов в течение длительного времени появляется серьёзная опасность психической зависимости, развития толерантности. При резкой отмене анксиолитиков бензодиазепинового ряда возможно возникновение феномена отдачи. который выражается в возобновлении тревожности, нарушении сознания, двигательных функций при прекращении приёма препарата. В связи с этим бензодиазепины следует отменять, постепенно снижая дозу.

Передозировка бензодиазепиновых транквилизаторов

При передозировке производных бензодиазепина сначала возникают галлюцинации, расстройства артикуляции, мышечная атония, затем наступают сон, кома, угнетение дыхания, сердечно-сосудистой деятельности, коллапс. В этом случае применяют специфический антидот - флумазенил. который является антагонистом бензодиазепиновых рецепторов.

Флумазенил блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняет полностью либо уменьшает выраженность эффектов бензодиазепиновых транквилизаторов. Используют флумазенил для ликвидации остаточных эффектов этой группы препаратов, при их передозировке или остром отравлении. Препарат вводят внутривенно медленно. При отравлении бензодиазепинами длительного действия его вводят повторно, поскольку период полуэлиминации препарата короткий и составляет около 0,7-1,3 часа.

Агонисты серотониновых рецепторов

К группе агонистов серотониновых рецепторов относится буспирон. Этот препарат обладает высокой чувствительностью к серотониновым рецепторам головного мозга подтипа 5-НТ_1А. Уменьшает синтез и высвобождение серотонина, активность серотонинергических нейронов. Кроме того, препарат селективно блокирует пресинаптические и постсинаптические дофаминовые D₂-рецепторы и повышает скорость возбуждения дофаминовых нейронов среднего мозга.

Буспирон обладает выраженной транквилизирующей активностью. Эффект при его применении развивается постепенно.

У препарата отсутствует седативное, снотворное, мышечно-расслабляющее, противосудорожное действие. У буспирона мало выражена способность вызывать устойчивость и лекарственную зависимость.

Транквилизаторы разного типа действия

К препаратам данной группы можно отнести бенактизин (амизил), механизм действия которого заключается в том, что он является М, Н-холинолитиком. Препарат обладает также седативным эффектом, что связано, по всей вероятности, с блокадой М-холинорецепторов в ретикулярной формации головного мозга. В неврологической и психиатрической практике бенактизин применяется в связи с его транквилизирующим действием, однако спектр его фармакологической активности намного шире.

Также бенактизин оказывает умеренное спазмолитическое, противогистаминное и местноанестезирующее действие. Препарат угнетает кашлевой рефлекс, блокирует эффекты возбуждения блуждающего нерва (уменьшается секреция желёз, расширяются зрачки, понижается тонус гладких мышц). Благодаря последнему свойству бенактизин применяется для лечения болезней и состояний, протекающих со спазмами гладкой мускулатуры внутренних органов (язвенные болезни ЖКТ, холецистит, спастические колиты и др.).

Источники:

1. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования / В. М. Брюханов, Я. Ф. Зверев, В. В. Лампатов, А. Ю. Жариков, О. С. Талалаева - Барнаул. изд-во Спектр, 2014.

2. Фармакология с рецептурой / Гаевый М. Д. Петров В. И. Гаевая Л. М. Давыдов В. С. - М. ИКЦ Март, 2007.

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

а) Производные бензодиазепина

Производные бензодиазепина обладают анксиолитической активностью (уст­раняют чувство тревоги, беспокойство, напряженность, см. в главе 15 раздел «Анк-сиолитические средства») и оказывают снотворное, а в небольших дозах успокаи­вающее (седативное) действие. Устранение психического напряжения способствует успокоению и развитию сна. Кроме того, бензодиазепины снижают тонус скелет­ных мышц (эффект связан с подавлением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга) и проявляют противосудорожную активность, потенцируют дей­ствие веществ, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя и средств для наркоза и оказывают амнестическое действие (вызывают антероградную амнезию).

Анксиолитическое и снотворное действие бензодиазепинов обусловлено их угнетающим действием на лимбическую систему и активирующую ретикулярную формацию ствола мозга. Механизм этих эффектов связывают со стимуляцией бензодиазепиновых (сокращенно BZ, или ώ, омега) рецепторов, агонистами ко-

торых они являются. Выделяют 3 подтипа ώ-рецепторов (ώ₁. ώ₂. ώ₃ ). Полагают, что снотворное действие бензодиазепинов обусловлено преимущественным связыванием с ю,-рецепторами.

Бензодиазепиновые рецепторы образуют единый комплекс с ГАМК_А - рецеп-торами, непосредственно связанными с хлорными каналами. ГАМК_А - рецептор - гликопротеин, состоящий из 5 субъединиц (2α, 2β, и γ), непосредственно кон­тактирующих с хлорным каналом. ГАМК связывается с α- и β-субъединицами рецептора и вызывает открытие хлорного канала (рис. 11.1). Стимуляция бензо-диазепиновых рецепторов, расположенных на у-субъединице ГАМК_А - рецептора, сопровождается повышением чувствительности ГАМК_А - рецепторов к ГАМК.

При повышении чувствительности ГАМК_А - рецепторов к ГАМК увеличивает­ся частота открытия хлорных каналов, в результате большее число отрицательно заряженных ионов хлора поступают внутрь нейрона, что приводит к гиперполя­ризации нейрональной мембраны и развитию тормозных процессов.

Бензодиазепины используются при бессоннице, связанной с тревогой, стрес­совой ситуацией, резкой сменой часовых поясов и характеризующейся трудно­стью засыпания, частыми ночными и/или ранними утренними пробуждениями. Их также применяют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями.

Бензодиазепины различаются по продолжительности действия на:

- препараты длительного действия: флунитразепам;

- препараты средней продолжительности действия: нитразепам;

- препараты короткого действия: триазолам, мидазолам.

Препараты длительного действия и препараты средней продолжительности действия вызывают сон, который длится 6-8 ч. Продолжительность действия некоторых препаратов (флуразепам, диазепам) связана с образованием активных метаболитов. При применении бензодиазепинов, в особенности длительно дей­ствующих препаратов, возможны явления последействия в течение дня, которые проявляются в виде сонливости, вялости, замедления реакций. Поэтому бен­зодиазепины не следует назначать пациентам, профессиональная деятельность

которых требует быстроты реакции и повышенного внимания. При повторных применениях происходит кумуляция вещества.

Явления последействия менее характерны для препаратов короткого действия. Однако при резкой отмене кратковременно действующих препаратов чаще воз­никает феномен «отдачи». Для уменьшения этого эффекта бензодиазепины сле­дует отменять постепенно. При повторном применении бензодиазепинов разви­вается привыкание, при этом для получения такого же снотворного эффекта необходимо увеличить дозу препарата. Возможно развитие лекарственной зави­симости (как психической, так и физической). В случае развития физической за­висимости синдром отмены протекает менее тягостно, чем при зависимости от барбитуратов.

По выраженности снотворного эффекта бензодиазепины уступают барбиту­ратам, но они обладают рядом преимуществ: в меньшей степени нарушают струк­туру сна, обладают большей широтой терапевтического действия (меньше опас­ность острого отравления), вызывают меньше побочных эффектов, менее выраженную индукцию микросомальных ферментов печени. К ним медленнее развивается толерантность и лекарственная зависимость.

Нитразепам применяется при бессоннице наиболее широко. Выпус­кают в виде таблеток. Назначают на ночь за 30-40 мин до сна. Действие пос­ле, введения внутрь наступает через 30-60 мин и продолжается 6—8 ч (t_{I /2} -24-36 ч).

. Кроме того, нитразепам применяют для премедикации перед хирургическими операциями и в связи с его противосудорожным действием при некоторых фор­мах судорожных припадков (особенно у детей).

Для нитразепама в связи с его значительной продолжительностью действия характерны явления последействия: слабость, сонливость, нарушение концент­рации внимания, замедление психических и двигательных реакций. Потенциру­ет действие алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС. Вызывает снижение артериального давления, возможно угнетение дыхания. Возможны парадоксаль­ные реакции (особенно на фоне приема алкоголя) - повышенная агрессивность, острые состояния возбуждения со страхом, расстройства засыпания и сна. Нит­разепам обладает способностью к кумуляции, при длительном применении к нему развивается привыкание.

Противопоказания: гиперчувствительность к бензодиазепинам, миастения, закрытоугольная глаукома, лекарственная зависимость, острые отравления сред­ствами, угнетающими ЦНС (в том числе алкоголем), беременность и лактация.

Флунитразепам - препарат длительного действия. Снотворный эффект развивается через 20-45 мин и продолжается 6—8 ч (при этом увеличивается глубина сна). Метаболизируется в печени, выводится почками (t_1/2 - 24—36 ч). Побочные эффекты такие же, как у нитразепама.

Противопоказания: поражения печени и почек, миастения, беременность, грудное вскармливание. Не рекомендуется совместное использование с инги­биторами МАО.

Триазолам — препарат короткого действия (t составляет 1—5 ч), при по­вторном применении кумулирует незначительно, последействие выражено в мень­шей степени, чем у длительно действующих бензодиазепинов.

Мидазолам - препарат короткого действия (t составляет 1-5 ч). Как снот­ворное средство назначают внутрь для облегчения засыпания. Препарат не куму­лирует при повторных введениях, явления последействия выражены незначитель­но. Мидазолам в основном используют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями (вводят внутрь и внутримышечно) и введения в наркоз (вводят внутривенно). При внутривенном введении мидазолама возможно угне­тение дыхания вплоть до его остановки (в особенности при быстром введении).

Антагонистом бензодиазепинов является флумазенил.

Флумазенил по химической структуре — имидазобензодиазепин, конку­рентно блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняет эффекты бензодиа­зепинов, в том числе снотворное и седативное действие (например, при выведе­нии из наркоза). Восстанавливает дыхание и сознание при передозировке бензодиазепинов. Вводят внутривенно.

б) Препараты другой химической структуры

В последние годы появились препараты, по химической структуре отли­чающиеся от бензодиазепинов, снотворный эффект которых также связан со стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов. При стимуляции бензодиазепи-новых рецепторов происходит повышение чувствительности ГАМК_А - рецепто-ров к ГАМК, увеличивается частота открытия хлорных каналов, повышается поступление в нервную клетку ионов С1

и возникает гиперполяризация мемб­раны. Это приводит к развитию тормозных процессов, проявляющихся в виде снотворного и седативного (в меньших дозах) эффектов. К препаратам этой груп­пы относятся зопиклон и золпидем. Отличительной особенностью этих препа­ратов является то, что они в меньшей степени, чем бензодиазепины нарушают структуру сна.

Зопиклон - производное циклопирролона, снотворное средство средней продолжительности действия. Эффект развивается через 20-30 мин и продол­жается 6-8 ч.

Стимулирует ГАМК-ергические механизмы синаптической передачи в голов­ном мозге вследствие стимуляции со,- и со₂ - бензодиазепиновых рецепторов. Не влияет на общую продолжительность «быстрого» сна.

Побочные действия: ощущение горького и металлического вкуса во рту, тош­нота, раздражительность, подавленное настроение, аллергические реакции, при пробуждении — возможны головокружение и нарушение координации движений. Феномен «отдачи» выражен в незначительной степени. При длительном приме­нении возникает привыкание и лекарственная зависимость, в связи с чем курс применения зопиклона не должен превышать 4 нед.

Противопоказания: гиперчувствительность, декомпенсированная дыхательная недостаточность, возраст до 15 лет. Не рекомендуется применение при беремен­ности и кормлении грудью.

Золпидем - производное имидазопиридина, снотворное средство средней продолжительности действия. Является агонистом со,-бензодиазепиновых рецеп­торов. Мало влияет на структуру сна. Золпидем не оказывает выраженного анк-сиолитического, противосудорожного и миорелаксирующего действия.

Среди побочных эффектов отмечают головную боль, сонливость в дневное время, кошмарные сновидения, галлюцинации, атаксию. Феномен «отдачи» вы­ражен в незначительной степени. При длительном применении препарата разви­ваются привыкание и лекарственная зависимость, в связи с чем курс применения золпидема не должен превышать 4 нед.

Антагонистами золпидема и зопиклона является флумазенил.

style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">