Агонисты glр 1 рецепторы

Недостатки современных антидиабетических средств

Самая важная задача на сегодня — разработка препаратов, способных обеспечивать длительный антигипергликемический эффект и воздействовать не столько на симптомы, сколько на глубинные причины заболевания. Основной недостаток современных неинсулиновых антидиабетических препаратов — невозможность полностью контролировать уровень гликированного гемоглобина HbA1c. Большинство применяемых сегодня препаратов, за исключением инсулина, способны снижать уровень HbA1c всего на 1%. Этого часто недостаточно для пациентов, которые давно больны диабетом и у которых уровень HbA1c значительно превышает рекомендуемые нормы.

Кроме того, даже если удается добиться хорошего гликемического контроля, далеко не каждое лекарственное средство способно обеспечить долговременный эффект. Это объясняется тем, что современные антидиабетические средства либо повышают чувствительность определенных тканей к действию инсулина, либо стимулируют выработку инсулина поджелудочной железой. Истинная же причина заболевания — снижение функции β-клеток поджелудочной железы — остается без внимания. Препарат, способный воздействовать на эти клетки, будет обладать огромным рыночным потенциалом.

Еще одна важная проблема — обеспечение безопасности и благоприятного профиля побочного действия препарата. В последнее время требования к безопасности препаратов возросли, особенно после случаев отзыва с рынка уже одобренных лекарственных средств, например, ТЗД Rezulin (на основании сообщений о тяжелых поражениях печени).

Следующая проблема, которую часто недооценивают, но которая все же существует, — это соблюдение режима лечения пациентом. Считается, что если препарат достаточно эффективен и безопасен, пациенту не составит труда соблюдать назначения врача. Однако не всегда это так. Необходимость постоянных проверок уровня глюкозы и различного рода анализов после введения лекарственного средства — это цена, которую врачи и пациенты согласны платить за хороший гликемический эффект. Однако если бы появилось средство, не требующее постоянных тестов, пациенты вряд ли были бы разочарованы.

Агонисты GLP-1

Традиционно пероральные антидиабетические средства производятся на основе метформина или сульфонилмочевины. До 1995 г. препараты сульфонилмочевины были единственной альтернативой инсулину в лечении сахарного диабета II типа. Настоящий прорыв в терапии сахарного диабета произошел после появления в 1995 г. препарата Glucophage (метформин), за которым последовали Repaglinide в 1997 г. Avandia и Actos (агонисты РАПП из класса ТЗД) в 1999 г.

Один из наиболее многообещающих классов препаратов, находящихся в разработке, — агонисты GLP-1 — гормона, вырабатываемого в кишечнике во время еды. Он стимулирует выработку инсулина организмом в ответ на повышение содержания глюкозы, тормозит выделение глюкагона после еды и замедляет всасывание питательных веществ в кровь. Исследования на животных показали, что применение агонистов GLP-1 способствует сохранению и формированию новых β-клеток. Этот класс препаратов, возможно, позволит решить две важнейшие задачи: достижение пролонгированного эффекта и воздействие на глубинную причину заболевания. Уже есть данные, свидетельствующие о перспективности нового класса, однако их еще предстоит проверить в специфических клинических испытаниях. Важно подчеркнуть, что препараты данного класса не потребуют постоянных проверок уровня глюкозы, так как риск гипогликемии минимален.

Поскольку агонисты GLP-1 — это инъекционные препараты, их неизбежно будут сравнивать с инсулином, а также, скорее всего, их применение будет откладываться на более поздние стадии лечения. Инсулин является наиболее мощным средством снижения уровня HbA1c, поэтому агонистам GLP-1 будет нелегко продемонстрировать сравнимую эффективность. В сегодняшней ситуации идеальными кандидатами на применение агонистов GLP-1 станут пациенты, которым не помогают пероральные антидиабетические средства и которые опасаются переходить на инсулиновую терапию из-за боязни гипогликемии, увеличения массы тела или из-за необходимости постоянного отслеживания уровня глюкозы. Это означает, что агонисты GLP-1 должны будут проявить способность воздействовать на причины заболевания на более поздних стадиях, что пока представляется сомнительным.

Тем не менее, на рынке уже появился первый агонист GLP-1 Exenatide — синтетическая форма экзендина-4, первоначально выделенного из слюны ядовитой южно-американской ящерицы. Exenatide был создан компанией Amylin, однако в сентябре 2002 г. к разработке и коммерциализации препарата подключилась Eli Lilly. Еще раньше, в мае 2000 г. Amylin подписала контракт с Alkermes на разработку и производство инъекционного экзенатида пролонгированного действия (Exenatide LAR), который должен выйти на рынок на два года позже обычного экзенатида, однако, по прогнозам экспертов, может принести большую прибыль. По оценкам специалистов, объем продаж препарата Exenatide должен достичь максимума в 97 млн. долл. в 2007 г. когда предположительно на рынке появится Exenatide LAR. Объемы продаж последнего к 2012 г. могут достичь 1,5 млрд. долл.

Liraglutide, препарат пролонгированного действия, производное GLP-1, тоже может выйти на рынок в 2007 г. Это средство, разработанное компанией Novo Nordisk, обладает всеми достоинствами оригинального GLP-1 и при этом имеет очень простой режим применения — один раз в день инъекционно. Впрочем, аналитики не обещают этому препарату такого же успеха, как Exenatide LAR: объем продаж Liraglutide может достичь всего 200 млн. долл. в 2012 г.

Ингибиторы DPP-IV

Еще один класс антидиабетических препаратов, который вскоре должен появиться на рынке, — это ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа. Эти средства воздействуют на тот же биохимический процесс, что и агонисты GLP-1, но другим способом: они не пополняют естественный запас GLP-1, а ингибируют фермент, ответственный за его расщепление. В этом есть как положительные, так и отрицательные стороны.

Основное достоинство ингибиторов DPP-IV — способ введения препарата. Эти препараты будут выпускаться в форме таблеток или капсул, в то время как агонисты GLP-1 необходимо вводить с помощью инъекций. Поэтому ингибиторы DPP-IV более привлекательны для врачей и пациентов, а кроме того, их не будут сравнивать с препаратами инсулина. Скорее, им придется демонстрировать превосходство над другими пероральными средствами, например, из класса ТЗД. Несмотря на то, что эти два класса препаратов принципиально отличаются по способу действия, их стоимость будет примерно одинаковой, что делает их сравнимыми.

Ингибиторы DPP-IV немного отстают от агонистов GLP-1 в процессе разработки, однако это может обернуться выгодой для первых. Появление агонистов GLP-1 на рынке подготовит врачей к позитивному восприятию миметиков инкретина. Ингибиторы DPP-IV уже не будут восприниматься как абсолютно новый класс, а скорее как новый подход к уже известной концепции.

Основной недостаток ингибиторов DPP-IV — низкая избирательность действия, которая заставляет специалистов сомневаться в безопасности этих препаратов. Однако первые соединения из этого класса уже проходят III фазу клинических испытаний, а сообщений о серьезных побочных явлениях пока нет.

Лидер гонки — препарат LAF-237 компании Novartis — должен выйти на рынок в 2007 г. По прогнозам экспертов, объемы продаж этого препарата не должны отставать от Exenatide LAR и к 2012 г. могут достичь 1,9 млрд. долл. Другой препарат из класса ингибиторов DPP-IV, MK-431 компании Merck, несколько отстает от LAF-237, но в 2009 г. он должен быть выпущен на рынок, а объемы его продаж могут превысить 1 млрд. долл. в 2012 г.

Агонисты РАПП

Семейство ядерных рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором (РАПП), особенно тщательно изучалось специалистами в области лечения диабета. В результате исследований появился на свет терапевтический класс тиазолидинедионов (ТЗД). ТЗД первого поколения представляли собой агонисты РАПП-γ и снижали невосприимчивость к инсулину. К сожалению, одно из существенных побочных действий этих препаратов — увеличение массы тела, которое, в свою очередь, и так является сопутствующим заболеванием при диабете II типа.

Позже появились препараты, активирующие РАПП-α. Препараты этого класса способны снижать уровень триглицеридов в крови и повышать восприимчивость к инсулину.

Следующим шагом стало создание агонистов РАПП двойного действия: они влияют на РАПП-α и РАПП-γ одновременно и, предположительно, обладают достоинствами обоих предшественников. Однако первоначальный энтузиазм ученых несколько поутих после того, как целый ряд препаратов этого класса был отозван с рынка из-за сомнений в их безопасности. FDA потребовало предоставлять дополнительные данные о безопасности для регистрации таких препаратов. Совсем недавно компания Takeda приостановила клинические испытания TAK-559 из-за обнаруженных нарушений в выработке ферментов печени у некоторых испытуемых. Кроме того, несколько препаратов были отозваны с последних этапов испытаний, так как оказалось, что их применение приводит к развитию опухолей у лабораторных животных. После этого FDA потребовало проводить исследования препаратов этого класса на животных как минимум в течение двух лет перед тем, как перейти к испытаниям на людях. Это означает, что выпуск препаратов, которые сейчас находятся в разработке, откладывается на полтора-два года. Недавно компания AstraZeneca перенесла дату выпуска агониста РАПП двойного действия Galida с 2006 на 2007 г. а Ligand объявила, что процесс разработки препарата Naveglitazar затянется еще на два года.

Но это еще не все проблемы. В последнее время врачи все меньше доверяют агонистам РАПП и ставят под сомнение их преимущества. В частности, некоторые специалисты полагают, что, хотя агонисты РАПП-α и снижают уровень триглицеридов, того же результата можно достичь, объединив агонист РАПП-γ с каким-либо статином. Если пациент принимает препарат из группы статинов, применение агонистов РАПП-α не дает дополнительного эффекта. Данных об эффективности агонистов РАПП-α в профилактике заболеваний сердечно-сосудистой системы почти нет, а ведь именно профилактика заболеваний ССС является основной причиной необходимости снижения уровня триглицеридов. Кроме того, результаты исследований по применению тиазолидинедионов указывают на то, что позитивное влияние агонистов РАПП на сердечно-сосудистую систему объясняется скорее противовоспалительным действием γ-агонистов, чем снижением уровня липидов в результате активации РАПП-α.

Несмотря на то, что фармацевтический рынок готовит агонистам РАПП двойного действия довольно прохладный прием, несколько кандидатов уже ожидают своего выхода. Первым скорее всего станет Muraglitazar, разработанный компанией Bristol-Myers Squibb. Заявка на регистрацию препарата была подана в декабре 2004 г. выпуск планируется на 2008 г. однако эксперты сомневаются, что объем продаж препарата когда-либо превысит 0,4 млрд. долл.

Перевод Натальи Бродской

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГЛП-1) - пептидный гормон, который стимулирует выработку инсулина и снижает секрецию глюкагона поджелудочной железой в ответ на стимуляцию глюкозой. Агонисты рецепторов ГЛП-1 приводят к снижению гликемии и уменьшению массы тела вследствие увеличения глюкозо-зависимой секреции инсулина и снижения секреции глюкагона, а также путём замедления эвакуации пищи из желудка и усиления чувства насыщения. Все препараты данной группы вводятся с помощью подкожных инъекций. Наиболее распространённые побочные эффекты связаны с желудочно-кишечным трактом: тошнота, рвота и диарея, встречаются также локальные реакции в месте инъекции. В настоящее время 4 препарата данной группы одобрены для использования в США, и 5 – в странах Евросоюза: экзенатид дважды в день, лираглутид однократно в сутки, экзенатид 1 раз в неделю, албиглутид 1 раз в неделю, ликсизенатид однократно в сутки (одобрен в Европе).

Препараты из группы агонистов ГЛП-1 оценивались в III фазе клинических исследований. Помимо данных по применению экзенатида дважды в день, экзенатида еженедельно, лираглутида, албиглутида, ликсизенатида и дулаглутида, в доступной литературе имеются 8 прямых сравнительных исследований безопасности и эффективности указанных препаратов. Все 8 исследований были спланированы как исследования «не меньшей эффективности». Первоначальной конечной точкой эффективности во всех испытаниях была динамика гликированного гемоглобина (НbA1c) по сравнению с исходным значением, заданный предел «не меньшей эффективности» составил 0,4%.

Эффективность.

В исследовании DURATION-1 сравнивался экзенатид, вводимый 1 раз в неделю, с тем же препаратом, применяемым дважды в день, у пациентов с неконтролируемым сахарным диабетом (СД) 2 типа. После 30 недель терапии снижение уровня HbA1c у пациентов, получавших экзенатид 1 раз в неделю, было статистически более значимо, чем у больных, получавших препарат дважды в день (–1.9% против –1.5%, p = 0.0023). Число пациентов, достигших целевых значений HbA1c, в первой группе также было статистическим больше, чем во второй (77% против 61%, p = 0.0039). Динамика массы тела в группах не различалась.

В исследовании LEAD-6 участвовали пациенты, получавшие до включения в исследование метформин и/или препараты сульфонилмочевины в максимально допустимых дозах. Участники были рандомизированы в 2 группы, на терапии лираглутидом и экзенатидом дважды в день. Лечение лираглутидом приводило к более значимому снижению уровня HbA1c по сравнению с экзенатидом (–1.12% против –0.79%, p < 0.0001), а также к большему количеству пациентов, достигших целевых значений HbA1с (54% против 43%, p = 0.0015). Число пациентов, у которых удалось достичь снижения веса, значимо не различалось.

В исследовании DURATION-6 эффективность лираглутида сравнивалась с терапией экзенатидом, вводимым 1 раз в неделю. Снижение HbA1c у пациентов, получавших лираглутид, было значимо больше, чем у больных, принимавших экзенатид, однако разница не достигла заданного значения «не меньшей эффективности». Число больных, у которых показатели HbA1c были в пределах целевых значений, в группе лираглутида составило 60%, что значимо больше, чем в группе экзенатида – 53% (p = 0.0011). Снижение веса у пациентов, получавших лираглутид, было на 0,9 кг больше, чем у больных, принимавших экзенатид (–3.57 против –2.68, p = 0.0005). Как лираглутид, так и экзенатид значимо снижали уровень гликемии натощак по сравнению с исходным (–2.12 против –1.76 ммоль/л, p = 0.02).

Препараты ликсизенатид и экзенатид дважды в день оценивались в исследовании GetGoal-X у пациентов с некомпенсированным СД 2 типа, получавших исходно метформин. Среднее снижение HbA1c было –0.79% в группе ликсизенатида, и –0.96% - в группе экзенатида. Значимое снижение массы тела отмечалось в обеих группах, более выраженное – у пациентов, получавших экзенатид.

В исследовании HARMONY-7 сравнивали эффективность терапии албиглутидом и лираглутидом однократно в сутки, разница между динамикой HbA1c в группах не соответствовала заранее заданному критерию «не меньшей эффективности». Снижение показателей гликемии натощак было достоверно более выражено в группе лираглутида (–1.68 против –1.22 ммоль/л, p = 0.0048). Уменьшение массы тела также было большим у пациентов, получавших лираглутид, по сравнению с албиглутидом (2.16 и –0.64 кг, соответственно, p < 0.0001).

Дулаглутид в двух разных дозах (1,5 и 0,75 мг еженедельно) сравнивался с экзенатидом дважды в день и плацебо в исследовании AWARD-1. Динамика HbA1c через 26 недель терапии составила –1.51%, –1.30%, –0.99% и –0.46% для дулаглутида 1,5 мг; дулаглутида 0,75 мг; экзенатида и плацебо, соответственно (эффективность дулаглутида в обоих дозах превышала экзенатид, p < 0.001). В группах дулаглутида также отмечалось значимо большее число пациентов, достигших целевых значений HbA1c, по сравнению с экзенатидом (78% для дозы 1,5 мг и 66% для дозы 0,75 мг против 52%, p < 0.001 для обоих сравнений). Значимая разница между снижением веса отмечалась у пациентов, получавших экзенатид дважды в день и дулаглутид 0,75 мг в неделю (–1.27 кг, p < 0.001).

Дулаглутид в дозе 1,5 мг в неделю оценивался и в исследовании AWARD-6 в сравнении с лираглутидом. Среднее изменение значений HbA1c составило –1.42 и –1.36 для дулаглутида и лираглутида, соответственно (p < 0.0001). В тоже время, снижение веса у пациентов, принимавших лираглутид, было значимо больше, чем у больных, получавших дулаглутид (–3.61 кг против –2.90 кг, p = 0.011).

Безопасность и переносимость.

В исследовании DURATION-1 экзенатид, назначаемый дважды в день, вызывал тошноту и рвоту значимо чаще, чем тот же препарат, вводимый 1 раз в неделю. Однако локальные реакции в месте инъекции отмечались чаще у пациентов, получавших экзенатид 1 раз в неделю.

В исследовании LEAD-6 суммарная частота побочных эффектов в группе лираглутида и экзентида дважды в день не различалась, однако их степень тяжести была выше у лираглутида (средне-тяжёлые – 5.1%, тяжёлые – 7.2%), чем у экзенатида (средне-тяжёлые – 2.6%, тяжёлые – 4.7%).

DURATION-6 продемонстрировало более высокую частоту тошноты, рвоты и диареи у пациентов, получавших лираглутид по сравнению с экзенатидом 1 раз в неделю.

Ликсизенатид показал более низкую встречаемость гастроинтестинальных побочных эффектов по сравнению с экзенатидом дважды в день, со статистически значимыми различиями по частоте тошноты (24.5% против 35.1%, p < 0.05). Интересно, что в данном исследовании препараты различались по частоте гипогликемии, сопровождающейся клиническими проявлениями – 2.5% для ликсизенатида и 7.9% для экзенатида (p < 0.05).

В исследовании HARMONY-7 частота гастроинтестинальных побочных эффектов была сопоставима среди пациентов, получавших лираглутид и албиглутид. Локальные реакции в месте инъекции отмечались значимо чаще в группе албиглутида (12.9%), чем в группе лираглутида (5.4%); p = 0.0002.

Cогласно результатам исследования AWARD-1, частота гастроинтестинальных побочных эффектов не различалась у пациентов, принимавших 1,5 мг дулаглутида и экзенатид, при этом частота тошноты и рвоты была значимо выше по сравнению с плацебо.

Таким образом, результаты III фазы клинических испытаний прямого сравнения агонистов рецепторов ГЛП-1 продемонстрировали, что все препараты данной группы эффективны в плане снижения уровня HbA1c, при этом терапия сопровождается минимальным риском гипогликемии. Применение агонистов рецептора ГЛП-1 может быть ограничено их побочными эффектами, необходимостью выполнять подкожные инъекции и высокой стоимостью. Согласно результатам сравнительных исследований, лираглутид показал наибольшую эффективность в плане снижения HbA1c и массы тела, тогда как препараты с режимом введения 1 раз в неделю реже вызывали гастроинтестинальные побочные эффекты по сравнению с препаратами, которые вводились 1-2 раза в сутки. Необходимо провести более масштабные исследования, посвящённые сравнению отсроченных результатов использования агонистов ГЛП-1, в особенности в плане сердечно-сосудистой безопасности и риска панкреатита.

Материал подготовлен врачом-эндокринологом Юнилайнен О. А.

Разработки в диабетологии: срез–2007

Действие препаратов производных мочевины также основано на усилении секреции инсулина, но, в отличие от препаратов двух вышеуказанных групп, не зависит от концентрации глюкозы в крови. Именно поэтому их применение сопряжено с риском развития гипогликемии и увеличения массы тела. Напротив, применение ингибиторов DPP-IV (разработаны формы для перорального приема) не приводит к увеличению массы тела, а инъекционные аналоги GLP-1 могут способствовать даже небольшому уменьшению ее.

Есть мнения, что ингибиторы DPP - IV могут привести к частичному или полному вытеснению с рынка препаратов производных мочевины. Поскольку действие ингибиторов DPP - IV и агонистов GLP-1 — взаимодополняющее, в перспективе возможно применение этих препаратов в комбинации, для усиления терапевтического эффекта. Потенциальный риск применения ингибиторов DPP-IV может быть связан с ингибицией ими действия некоторых гормонов, нейропептидов, хемокинов. Ну а пока высказывается мнение (Mest H. J. Mentlein R. 2005), что применение ингибиторов DPP-IV рационально на ранних стадиях заболевания в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами.

Ингибиторы DPP-IV

Привлекает внимание коммерческий успех первого и все еще единственного представителя этого класса — Januvia™ (ситаглиптин, «Merck&Co.»), объем продаж которого с момента появления на мировом рынке составил: 42 млн дол. в IV квартале 2006 г. 87 млн дол. в I квартале 2007 г. 144 млн дол. во II квартале. Ожидается, что вскоре на рынке появится еще один представитель этого класса — Galvus ® (вилдаглиптин, «Novartis»). Выдача разрешения на маркетинг в ЕС Galvus ® ожидается в конце октября этого года, а Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) в феврале 2007 г. направило компании одобрительное письмо (approvable letter) и сейчас продолжается рассмотрение материалов, касающихся безопасности препарата.

КИ III фазы проходит BMS-477118 (саксаглиптин, «Bristol-Myers Squibb»/«AstraZeneca plc.»), предназначенный для перорального применения 1 раз в сутки у больных СД II-го типа. Согласно результатам КИ, применение саксаглиптина в течение 24 нед в комбинации с метформином позволяет достичь статистически значимого улучшения контроля гликемии по сравнению с монотерапией метформином (то есть уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) ниже 7,0%, при котором минимизируется риск возникновения осложнений). В дополнительном исследовании была продемонстрирована хорошая переносимость ситаглиптина, без токсических эффектов и изменений желудочковой проводимости, в дозе от 2,5 до 400 мг.

На поздней стадии разработки находится SYR - 322 (алоглиптин бензоат, «Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.») — будущий конкурент вышеназванных препаратов, разработанный компанией «Syrrx Inc.» и перешедший к «Takeda» в следствие поглощения. На конференции также были представлены результаты КИ ранних фаз, в ходе которых алоглиптин в дозе 25–400 мг 1 раз в сутки значительно снижал (по сравнению с плацебо) содержание глюкозы в крови в течение 4 ч после приема пищи и при этом хорошо переносился во всех дозах.

Среди других компаний, имеющих разработкиингибиторов DPP-IV — японская компания «Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.» с SK-0403, который хорошо переносится в дозе до 400 мг и обладает четким дозозависимым эффектом в повышении уровня глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1); и «Abbott Laboratories» с ABT-279 для перорального применения, который также обладает четким дозозависимым эффектом и хорошо переносится в дозе до 1000 мг. «Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals» представила результаты КИ I/II-й фаз для BI 1356. Этот аналог ксантина, похоже, тоже имеет большие шансы стать одним из лучших представителей класса. При его применении 1 раз в сутки развития гипогликемии (и серьезных побочных эффектов) не наблюдалось. Частота возникновения побочных эффектов при применении BI 1356 в ходе 12- и 28-дневных курсов лечения в КИ II-й фазы, не превышала таковую в группе плацебо.

Агонисты GLP-1

Кроме нормализации секреции инсулина (см. выше), GLP-1 ингибирует высвобождение глюкагона в организме, тормозя глюконеогенез в печени. Также GLP-1 замедляет опорожнение желудка, благодаря чему появляется чувство его заполненности и снижается вероятность переедания. Однако применение GLP-1 в высоких нефизиологических концентрациях может вызывать тошноту и рвоту, длительную задержку опорожнения желудка, поэтому разработчики фокусируют внимание на создании лекарственных форм с замедленным высвобождением GLP-1 или на агонистах рецепторов GLP-1 с приемлемыми фармакокинетическими показателями.

Канадская компания «ConjuChem Biotechnologies» представила исследования инсулинотропного агента PC-DAC™: Exendin-4 (эксендин-4, конъюгат с альбумином), являющегося агонистом GLP-1 длительного действия. В ходе КИ I/II-й фаз для препарата в форме подкожных инъекций была продемонстрирована хорошая переносимость в дозе до 3 мг, а серьезные побочные эффекты, связанные с применением препарата, не наблюдались. В виде монотерапии или в комбинации с метформином инъекция PC-DAC™: Exendin-4 позволяла достичь удовлетворительного контроля гликемии как минимум в течение 1 нед после однократной инъекции.

Повышенный интерес присутствующих вызвали доклады компании «Novo Nordisk» о результатах КИ II-й фазы агониста GLP-1 лираглутида, для которого в феврале 2006 г. были начаты КИ III-й фазы. Прием лираглутида 1 раз в сутки перорально значительно улучшал контроль гликемии у участников КИ, снижая уровень глюкозы в крови как натощак, так и после еды. Лираглутид хорошо переносится, и что касается эффективности, то у 75% пациентов, принимавших 0,9 мг ежедневно, удалось добиться контроля гликемии без случаев гипогликемии.

Ингибиторы SGLT2

Сразу несколько компаний представило результаты испытаний лекарственных средств, принадлежащих к новому классу — ингибиторов SGLT2. SGLT2 находятся на клетках почечного канальца и отвечают за обратный захват глюкозы из мочи и поступление ее в кровь. Соответственно, ингибирование SGLT2 предотвращает реабсорбцию глюкозы в проксимальном отделе почечных канальцев, в результате чего глюкоза интенсивнее выводится с мочой. В результате снижение уровня глюкозы в крови достигается независимо от действия инсулина. Ингибиторы SGLT2, похоже, не оказывают никакого влияния при нормогликемии и не нарушают баланс электролитов. Считается, что ингибиторы SGLT2 смогут послужить для дополнения комбинированной терапии при СД II-го типа. И BMS-512148 (дапаглифлозин, «Bristol-Myers Squibb»/«AstraZeneca»), и серглифлозин («Kissei Pharmaceutical»/«GlaxoSmithKline») представили результаты КИ II-й фазы. В обоих случаях сообщается о благоприятном профиле безопасности и способности к контролю гликемии. Кроме того, известно, что разработку лекарственного средства, принадлежащего к классу ингибиторов SGLT2, проводит и «sanofi-aventis», которая в ежегодном отчете за 2006 г. пообещала представить в IV кв. 2007 г. данные КИ IIb фазы препарата AVE2268.

Другие мишени для терапии СД и его осложнений

Можно предотвратить избыточную продукцию глюкозы у пациентов с СД II-го типа, ингибируя глюконеогенез в печени — эту идею взялись воплотить в жизнь «Metabasis Therapeutics» и «Sankyo», приступившие к разработке препарата под названием CS-917. Результаты КИ I/IIa фаз доказали, что после применения CS - 917 у пациентов с СД II-го типа значительно снижается уровень глюкозы в крови, без случаев гипогликемии и лактоацидоза. Сейчас для CS-917 проводятся КИ IIb фазы с целью установить наиболее эффективную дозу. Разработчики полны оптимизма и считают, что CS - 917 имеет потенциал стать препаратом первой линии для монотерапии или в комбинации с сульфонилмочевиной и сенситизаторами инсулина. Поживем — увидим.

Американская компания «DiObex Inc.» представила результаты КИ фазы IIa препарата DIO-902 (2S4R-энантиомер кетоконазола). DIO-902 является ингибитором 11-бета-гидроксилазы, поэтому при его применении у больных СД II-го типа происходит торможение синтеза кортизола. Применение DIO - 902 в дозах 200, 400 и 600 мг на протяжении 14 дней на фоне коррекции образа жизни и применения метформина позволяло улучшить контроль гликемии (нормализация показателей HbA1c, фруктозамина и глюкозы). Кроме того, у пациентов значительно снижался уровень С-реактивного белка, а также наблюдалось дозозависимое снижение уровней общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности. Переносимость энантиомера кетоконазола была хорошей, исключение — высокая частота слабых побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта. Исследователи считают, что DIO-902 является многообещающей разработкой и сможет стать новым препаратом для терапии СД II-го типа и метаболического синдрома.

Что касается новых разработок в области терапии осложнений СД II-го типа, то новаторским можно назвать исследование агониста грелина TZP-101, разработанного канадской биотехнологической компанией «Tranzyme Pharma». На конференции она представила позитивные результаты применения TZP-101 в форме инъекций для ускорения опорожнения желудка при тяжелых формах гастропареза или постоперационной кишечной непроходимости. Начало полномасштабных КИ II-й фазы запланировано на III кв. 2007 г. а в 2008 г. компания планирует начать КИ препарата для перорального применения.

Для лечения нейропатической боли у больных с СД II-го типа «Chwarz Pharma» предлагает применять лакозамид, и представила данные одного из 3 КИ III-й фазы. Обладая преимуществом перед плацебо по уменьшению выраженности болевого синдрома, лакозамид в дозе 200 и 400 мг продемонстрировал благоприятный профиль безопасности (частота возникновения побочных эффектов была сравнимой с таковой в группе плацебо).

Интересным был доклад о свойствах уже зарегистрированного препарата для снижения уровня холестерола в крови у пациентов с первичной гиперхолестеролемией WelChol ® (колесевелам гидрохлорид, «Daiichi Sankyo»). Согласно результатам КИ III-й фазы, у пациентов с СД II-го типа добавление колесевелама в схему противодиабетческой терапии улучшало и липидный профиль, и контроль гликемии.

Несмотря на высокую активность разработки, существует неудовлетворенная потребность в лекарственных средствах, которые были бы одновременно и безопасными, и эффективными, и обеспечивали высокую приверженность пациентов к лечению. Противодиабетические средства, выведенные на рынок в течение последних 20 лет — ингибиторы альфа-гликозидазы, тиазолидиндионы, аналоги GLP и амилина, ингибиторы DPP-IV — по некоторым данным, менее эффективны, чем по-явившиеся в 20–50-х годах XX ст. (инсулин, производные мочевины, бигуаниды) (таблица).

Эффективность основных классов противодиабетических средств (Nathan D. 2007)

Лекарственное средство

Y2 и агонисты GLP-1 рецептора могут действовать против ожирения

Агонист рецептора Y2 PYY3-36 и агонист рецептора глюкогон-подобный пептид (GLP)-1 оксинтомодулин имеют совокупный эффект на рацион питания при ожирении и избыточном весе, сообщают британские исследователи в он-лайновом выпуске «Diabetes».

Эти гормоны ко-секретируются интестинальными клетками после каждого приема пищи, пишут доктор Стефан Р. Блум (Stephen R. Bloom) (Imperial College London) и коллеги. Исследователи отмечают, что назначаемые в отдельных внутривенных инфузиях, каждый гормон действовал как эндогенный сигнал насыщения и уменьшал аппетит.

Чтобы определить, что получается, когда эти два вещества вводятся одновременно, команда изучила 12 добровольцев со средним индексом массы тела приблизительно 31.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом (физиологический раствор в качестве плацебо) пересекающемся исследовании субъекты получили высоко - и низко-дозные инфузии PYY3-36 и оксинтомодулина отдельно и в комбинации.

Протокол предписывал, чтобы каждый субъект получил две 110-минутных инфузии одновременно при каждом из 3 посещений. Спустя девяносто минут после начала инфузии пациентам предлагалась еда, которая содержала избыток пищи с просьбой поесть до комфортного чувства сытости.

При одном посещении каждый из первых трех участников испытали выраженную тошноту и потливость, имевшие место во время инфузии высокой дозы PYY. Дозировка была понижена, и исследование продолжалось. Даже с пересмотренным протоколом, 4 субъекта сообщили об умеренной тошноте.

Потребление энергии во время ко-назначения PYY3-36 и оксинтомодулина было снижено на 42,7 %, по сравнению с плацебо-контролем. Это было значительно ниже, чем снижение приблизительно на 8 % с одним PYY3-36, и приблизительно на 15 % с оксинтомодулином.

Авторы заключают, что их результаты, наряду с данными других недавних исследований, предполагают, что такие агенты «могут особенно подходить для совместного назначения при лечении ожирения».

Однако, они добавляют, что «дальнейшие исследования обязаны установить, может ли хроническое ко-назначение кишечных гормонов увеличить потенциальный аноректический эффект, не вызывая параллельное усиление тошноты».

style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">